Palmitoylation of SARS‐CoV‐2 Spike Protein is prevented by Fatty Acid Synthase Inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
The COVID‐19 pandemic, caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS‐CoV2), has resulted in a significant loss of human life due in part to the paucity of therapeutic options for treatment of the disease. The Spike glycoprotein is responsible for the attachment and infection of host cell and as such it is the target of many countermeasures including vaccines. Most of these therapeutics focus only on the ectodomain of the protein leaving the cytosolic domain of the Spike protein largely unexplored. Our study focuses on the cytosolic domain of the Spike protein as it conserved amongst coronaviruses. This domain contains numerous highly conserved cysteine (cys) residues that are potential sites of S ‐palmitoylation; a post‐translational modification mediated by the host enzymes (palmitoyltransferases) that add palmitate to the target protein. In other coronaviruses, palmitoylation of the cytosolic domain of the Spike protein is required for its partitioning into de novo synthesized viral progeny. Here we investigated the cytosolic domain of Spike and its interaction with the protein palmitoyltransferase ZDHHC5. We have found that the Spike protein is palmitoylated on multiple juxtamembrane cysteine residues. Additionally, increased abundance of ZDHHC5 resulted in hyper‐palmitoylation of Spike while silencing of ZDHHC5 reduced palmitoylation as well as the ability of the human coronavirus 229E to form viral plaques in cell monolayers. We used a fatty acid synthase inhibitor TVB‐3166 to reduce palmitoyl‐CoA levels which in turn eliminated palmitoylation of SARS‐CoV2 Spike. Treating cells with TVB‐3166 attenuates the ability of human coronavirus 229E to form plaques and promoted the survival of mice from a lethal murine coronavirus infection. Thus, inhibition of the Spike protein palmitoylation has the potential to treat SARS‐CoV‐2 and other coronavirus infections.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».