Towards a Genome-wide Fingerprint of Antibiotic Resistance Determinants in the Cystic Fibrosis Pathogen Burkholderia cenocepacia K56-2
Notice bibliographique
Résumé
People with cystic fibrosis experience re-occurring polymicrobial pulmonary infections that are a leading cause of mortality. Among the infecting organisms is the Gram-negative Burkholderia cenocepacia, which causes a rapidly progressing form of necrotizing pneumonia and bacteremia known as “cepacia syndrome”, with few treatment options due to high intrinsic antibiotic resistance. The application of next-generation sequencing has powered recent genome-wide explorations into antibiotic resistance. Here, we lay the foundation for such an exploration into the epidemic clinical isolate B. cenocepacia K56-2 with an in-depth survey into its resistance arsenal. We have characterized growth dose-response curves for a panel of 87 antimicrobials from over 30 diverse classes, including clinically relevant antibiotics. Despite many not causing full growth inhibition, we observed important differences and similarities in and among structural classes. For example, tetracyclines and quinolones were up to two orders of magnitude more potent than aminoglycosides and cationic peptides. Within the cephalosporins, while ceftazidime by itself has poor activity, the related siderophore conjugate, cefiderocol, possessed a 512-fold lower MIC. Furthermore, cross-reference to the Comprehensive Antibiotic Resistance Database (CARD 2020) explains many of the observed trends in antimicrobial activity. K56-2 putatively encodes over 250 unique known resistance genes, including carbapenemases, broad-spectrum efflux pumps, and outer membrane modification systems. Furthermore, we have constructed and validated a high-density barcoded transposon mutagenesis scheme to quantitatively profile genomic contributions to antimicrobial resistance. At sub-inhibitory concentrations of antibiotics, hypersusceptible mutants will be selectively killed, which can be monitored by next-generation sequencing and enumeration of unique DNA barcodes in each mutant. Current efforts are focused on cefiderocol, ceftazidime-avibactam, meropenem, and aztreonam; however, our high-throughput platform, will allow us to profile all 87 antimicrobials in the panel. We expect these studies to yield valuable insight into novel therapeutic avenues for treating infections caused by B. cenocepacia and related bacteria.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».