Silencing PEX26 as an unconventional mode to kill drug-resistant cancer cells and forestall drug resistance
Notice bibliographique
Résumé
Promoting the macroautophagy/autophagy-mediated degradation of specific proteins and organelles can potentially be utilized to induce apoptosis in cancer cells or sensitize tumor cells to therapy. To examine this concept, we enriched for autophagosomes from histone deacetylase inhibitor (HDACi)-sensitive U937 lymphoma cells and isogenic HDACi-resistant cells. Mass spectrometry on autophagosome-enriched fractions revealed that HDACi-resistant cells undergo elevated pexophagy, or autophagy of the peroxisome, an organelle that supports tumor growth. To disturb peroxisome homeostasis, we enhanced pexophagy in HDACi-resistant cells via genetic silencing of peroxisome exportomer complex components (PEX1, PEX6, or PEX26). This consequently sensitized resistant cells to HDACi-mediated apoptosis, which was rescued by inhibiting ATM/ataxia-telangiectasia mutated (ATM serine/threonine kinase), a mediator of pexophagy. We subsequently engineered melanoma cells to stably repress PEX26 using CRISPR interference (CRISPRi). Melanoma cells with repressed PEX26 expression showed evidence of both increased pexophagy and peroxisomal matrix protein import defects versus single guide scrambled (sgSCR) controls. In vivo studies showed that sgPEX26 melanoma xenografts recurred less compared to sgSCR xenografts, following the development of resistance to mitogen-activated protein kinase (MAPK)-targeted therapy. Finally, prognostic analysis of publicly available datasets showed that low expression levels of PEX26, PEX6 and MTOR, were significantly associated with prolonged patient survival in lymphoma, lung cancer and melanoma cohorts. Our work highlighted that drugs designed to disrupt peroxisome homeostasis may serve as unconventional therapies to combat therapy resistance in cancer.Abbreviations: ABCD3/PMP70: ATP binding cassette subfamily D member 3; ACOX1: acyl-CoA oxidase 1; AP: autophagosome; COX: cytochrome c oxidase; CQ: chloroquine; CRISPRi: clustered regularly interspaced short palindromic repeats interference; DLBCL: diffuse large B-cell lymphoma; GO: gene ontology; dCas9: Cas9 endonuclease dead, or dead Cas9; HDACi: histone deacetylase inhibitors; IHC: Immunohistochemistry; LAMP2: lysosomal associated membrane protein 2; LCFAs: long-chain fatty acids; LFQ-MS: label-free quantitation mass spectrometry; LPC: lysophoshatidylcholine; MAP1LC3B/LC3B: microtubule associated protein 1 light chain 3 beta; MTOR: mechanistic target of rapamycin kinase; PBD: peroxisome biogenesis disorders; PTS1: peroxisomal targeting signal 1; ROS: reactive oxygen species; sgRNA: single guide RNA; VLCFAs: very-long chain fatty acids; Vor: vorinostat; WO: wash-off.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».