Notice bibliographique
Résumé
O‐linked N‐acetylglucosamine (O‐GlcNAc) is an abundant form of protein O‐glycosylation found in the nucleus, cytoplasm, and mitochondria of all multicellular eukaryotes. This modification is found on several hundred proteins but is surprisingly regulated by only two enzymes; the glycosyltransferase O‐GlcNAc transferase (OGT) and the glycoside hydrolase O‐GlcNAcase (OGA). Because the substrate of OGT is derived from glucose, the levels of O‐GlcNAc within cells reflect environmental glucose availability. O‐GlcNAc has also emerged as part of a coordinated response to cellular stresses and levels of this modification increase markedly on exposure to diverse stresses ranging from heat shock to oxidative stress. These observations have stimulated interest in the potential protective roles of increased O‐GlcNAc in a range of tissues including in brain, where impaired nutrient utilization has been linked to various neurodegenerative diseases. Remarkably, brain permeable small molecule inhibitors of OGA have been shown to be surprisingly well tolerated in a range of animal models. Moreover, pharmacological agents that increase O‐GlcNAc levels in the brains of various transgenic models of Alzheimer Disease (AD) strikingly reduce the progression of disease pathology and neurodegeneration. While these effects have been shown to be remarkably reproducible, and OGA inhibitors have now been found to be generally well tolerated in early clinical trials, the mechanisms by which O‐GlcNAc protect against these pathologies and neurodegeneration remain less clear. Here we will discuss new advances in the biochemistry of OGA inhibitors, efforts to create improved inhibitors, and the protective effects of OGA in transgenic models of neurodegenerative diseases. Finally, we will discuss recent progress on various possible protective mechanisms by which increased O‐GlcNAc levels confer protection against various neurodegenerative diseases ranging from blockade of aggregation of toxic proteins to the induction of autophagy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».