Abstract NT-118: SEQUENTIAL THERAPEUTIC TARGETING OF OVARIAN CANCER HARBORING DYSFUNCTIONAL BRCA1
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BACKGROUND: Ovarian cancer is the most lethal gynecologic cancer. High grade serous ovarian cancer (HGSC) is the most common and deadly histological subtype. The current standard treatment protocol involves primary debulking surgery followed by platinum-based combination chemotherapy. PARP inhibitors(PARPi) are the first approved personalized treatments used in BRCA1-mutated recurrent ovarian cancer patients and have shown promising clinical results. Previously published data in collaboration with Dr. Witcher's lab, we described a significant reduction in PARP1 protein levels in patients after giving standard carboplatinum-paclitaxel chemotherapy that is effecting the clinical efficacy of PARP inhibitors in clinical trials. PARP inhibitors are currently administered after standard chemotherapy, when PARP levels are the lowest which was clearly shown in the previous published paper. Applying novel strategy and following the sequence of administration, giving PARP inhibitors first followed by standard chemotherapy might improve response rates. This study aims to evaluate this strategy (in vitro) in the pre-clinical models. METHODS: BRCA1 mutated (UWB1.287, SNU-251), epigenetically silenced (OVCAR8), and wild-type BRCA1 (OVCAR3, SKOV3, A2780P & A2780R) cell lines were exposed to clinically relevant doses of PARPi, either followed by standard chemotherapy, or the inverse sequence. Therapeutic efficacy was assessed using colony formation assay. Apoptotic index was evaluated by cell cycle analysis and apoptotic assays using flow cytometry. Western Blotting was used to detect the levels of relevant apoptotic and cell cycle proteins. RESULTS: Exposure to PARPi prior to standard chemotherapy sensitized BRCA1 mutated or epigenetically silenced BRCA1 cell lines to lower doses of Cisplatin (CP) or Paclitaxel (PT). Similarly, pre-treatment with PARPi prior to chemotherapy induced apoptosis more effectively in the same cell lines. Similar results were observed in BRCA1 wild-type cell lines and cell lines in which BRCA1 functionality was restored. CONCLUSION: Pre-treatment of cell lines with PARPi followed by standard chemotherapy is more efficient (in vitro) in inhibiting growth and inducing apoptosis than the present sequence of chemotherapy followed by PARPi. Citation Format: Tahira Baloch, Roy Kessous, David Octeau , Liron Kogan, Ido Laskov, Michael Witcher, Walter H. Gotlieb and Amber Yasmeen. SEQUENTIAL THERAPEUTIC TARGETING OF OVARIAN CANCER HARBORING DYSFUNCTIONAL BRCA1 [abstract]. In: Proceedings of the 12th Biennial Ovarian Cancer Research Symposium; Sep 13-15, 2018; Seattle, WA. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2019;25(22 Suppl):Abstract nr NT-118.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».