Pharmacological or genetic inhibition of iNOS prevents cachexia‐mediated muscle wasting and its associated metabolism defects
Notice bibliographique
Résumé
Cachexia syndrome develops in patients with diseases such as cancer and sepsis and is characterized by progressive muscle wasting. While iNOS is one of the main effectors of cachexia, its mechanism of action and whether it could be targeted for therapy remains unexplored. Here, we show that iNOS knockout mice and mice treated with the clinically tested iNOS inhibitor GW274150 are protected against muscle wasting in models of both septic and cancer cachexia. We demonstrate that iNOS triggers muscle wasting by disrupting mitochondrial content, morphology, and energy production processes such as the TCA cycle and acylcarnitine transport. Notably, iNOS inhibits oxidative phosphorylation through impairment of complexes II and IV of the electron transport chain and reduces ATP production, leading to energetic stress, activation of AMPK, suppression of mTOR, and, ultimately, muscle atrophy. Importantly, all these effects were reversed by GW274150. Therefore, our data establish how iNOS induces muscle wasting under cachectic conditions and provide a proof of principle for the repurposing of iNOS inhibitors, such as GW274150 for the treatment of cachexia.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».