Investigating the Therapeutic Potential of Altering Drp1 Expression to Counter Sarcopenia
Notice bibliographique
Résumé
Rationale The aging‐related loss of skeletal muscle mass and function, or sarcopenia, is a debilitating process dramatically impairing the quality of life of afflicted individuals. Although the mechanisms underlying sarcopenia are still only partly understood, impairments in mitochondrial dynamics, and notably in mitochondrial fission, have been proposed as an underlying mechanism. Importantly, conflicting data exist in the field and both excessive and insufficient mitochondrial fission were proposed to contribute to sarcopenia. Interestingly, promoting mitochondrial fission in midlife through Drp1 overexpression was recently shown to extend lifespan and attenuate several key hallmarks of muscle aging in flies. However, to date, whether modulating mitochondrial fission can impact the muscle aging process in mammals has never been investigated. Objective To define whether altering Drp1 expression in skeletal muscles of late middle‐aged mice can impact the muscle aging process. Methods Drp1 expression was knocked down or overexpressed for 4 months in the gastrocnemius and tibialis anterior muscles of 18 months‐old C57BL/6J mice using intramuscular injections of Adeno‐Associated Viruses (AAVs). Results Drp1 knockdown in middle‐aged mice resulted in severe muscle atrophy (‐35 to 52%). Drp1 overexpression also resulted in muscle atrophy, although to a milder extend (‐9%). Drp1 knockdown resulted in reduced mitochondrial respiration coupled with an increase in mitochondrial content. Drp1 overexpression did not impact maximal mitochondrial respiration but increased the content of proteins involved in the oxidative phosphorylation, indicating altered mitochondrial quality. Neither Drp1 overexpression nor Drp1 knockdown altered mitochondrial H 2 O 2 emission. Drp1 knockdown, but not Drp1 overexpression, resulted in an increase in markers of oxidative stress, muscle degeneration and impaired autophagy. Conclusions Taken altogether, our results indicate that both overexpressing and silencing Drp1 late in life negatively impact skeletal muscles and their mitochondria. These results highlight that Drp1 content must be remain within a fairly narrow physiological range to preserve muscle and mitochondrial integrity during aging. Our results finally emphasize that altering Drp1 expression is unlikely to be a viable target to counter sarcopenia.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».