Predictive value of germline <i>ATM</i> mutations in the CCTG PA.7 trial: Gemcitabine (GEM) and nab-paclitaxel (Nab-P) versus GEM, nab-P, durvalumab (D) and tremelimumab (T) as first-line therapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC).
Notice bibliographique
Résumé
4135 Background: PA.7 evaluated whether combining PD-L1 and CTLA-4 inhibition with GEM and Nab-P increases efficacy. A previous analysis of the PA.7 data demonstrated high plasma based TMB (≥9 mut/Mb) was associated with improved OS in the Gem, Nab-P, D+T arm. DNA repair pathway aberrations beyond mismatch repair have been associated with potential immune sensitivity. We assessed the predictive value of germline ATM mutations in the PA.7 trial. Methods: This randomized phase II study (ClinicalTrials.gov NCT02879318) assessed the efficacy and safety of GEM, Nab-P, D, and T (arm A) vs. GEM and Nab-P (arm B) in patients (pts) with mPDAC (n = 180). The primary endpoint was overall survival (OS). Pre-treatment plasma was sequenced with the Predicine ATLAS next generation assay (600 gene, 2.4 Mb panel). 2-sided alpha set at 0.1. Results: 180 pts were randomized (119 to arm A and 61 to arm B) There was no significant difference in OS (9.8 months in arm A vs. 8.8 months in arm B, p-value 0.72) or PFS (5.5 months and 5.4 months respectively, HR 0.98, p-value 0.91). Plasma analysis was performed on 174/180 pts with available samples. 16/174 (9.2%) pts had germline ATM mutations, 12 in arm A and 4 in arm B. GEM, Nab-P, D+T was associated with improved OS in patients with ATM mutations (HR 0.10, 90% CI 0.03-0.37; median OS 13.9 months vs. 4.9 months) while no activity was seen in pts with ATM Wild Type (HR 0.99, 90% CI 0.73-1.33; median OS 9.79 months vs. 10.2 months); interaction p = 0.014. Germline ATM mutation status was independent of plasma TMB levels (Wilcoxon p = 0.76). Conclusions: Germline ATM mutation appeared predictive of benefit from the addition of dual immune checkpoint inhibitors (D and T) to Gem and Nab-P, with a significant interaction p-value. In addition to previous data from this trial regarding the predictive value of high plasma TMB (≥9 mut/Mb), this data further supports that there may be independent subgroups of PDAC, beyond MSI-H, that may benefit from immunotherapy, and trials evaluating immunotherapy in subgroups of PDAC with these profiles are warranted. Clinical trial information: NCT02879318.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».