Serum and glucocorticoid inducible kinase regulates hERG channels through inhibition of Nedd4–2 and activation of Rab11 recycling endosomes
Notice bibliographique
Résumé
The human ether‐a‐go‐go‐related gene (hERG) encodes the rapidly activating delayed rectifier potassium channel (I Kr ). Loss of function of hERG channels due to mutations or drug‐induced blockage can cause long QT syndrome, leading to ventricular arrhythmias or sudden death. Physical or emotional stress is known to affect ion channel activity. Stress hormones such as cortisol regulate the expression of various genes including the serum‐ and glucocorticoid‐inducible kinase (SGK). Using patch clamp, Western blot, co‐immunoprecipitation, and immunocytochemistry methods, we demonstrate that SGK isoforms SGK1 and SGK3 increased hERG current ( I HERG ) and the expression level of mature hERG proteins. We recently showed that mature hERG channels are degraded by ubiquitin ligase Nedd4–2 via enhanced ubiquitination. We observed that SGK1 and SGK3 overexpression enhanced Nedd4–2 phosphorylation which is known to inhibit Nedd4–2 activity. However, removal of the Nedd4–2 effect on hERG channels by disrupting Nedd4–2 target motif in hERG reduced but did not eliminate the SGK‐induced increase in hERG expression. Additional disruption of Rab11 proteins led to a complete elimination of SGK‐mediated hERG increase. We conclude that SGK isoforms 1 and 3 enhance hERG stability by inhibiting Nedd4–2 ubiquitin ligase and activating Rab11 recycling endosomes. Supported by: Canadian Institutes of Health Research (CIHR)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».