Transport Mechanism Insights from Newly Identified Substrate Binding Sites in Two SLC4 Transporters
Notice bibliographique
Résumé
The secondary transporters from the SLC4 family are involved in transmembrane transport of HCO 3 − , CO 3 2 − , Na + , Cl − and H + ions necessary for pH maintenance, blood pressure, and ion homeostasis in the organism. Two outward facing structures of members of the SLC4 family, the human anion exchanger 1 (SLC4A1, hAE1) and the human electrogenic sodium bicarbonate cotransporter 1 (SLC4A4, hNBCe1) have been resolved previously with X‐Ray and Cryo‐EM spectroscopy and reveal a common 3D fold with a large ion and water permeation cavity, lined with basic and acidic residues. The exact position and composition of the binding sites within the cavity are as of yet unknown, since the available structures did not resolve bound ions. Several residues of transport significance have been identified from previous functional mutagenesis studies. Here we make use of multiple molecular dynamics simulations and functional mutagenesis measurements to identify putative binding sites in hAE1 and hNBCe1. We hypothesize that the surprisingly different transport modes of hAE1 and hNBCe1 (exchanger vs symporter, respectively) are governed by a small number of residues in the ion binding pocket. Our computational and experimental results provide evidence for the existence of two binding sites (entry and central) in the outward facing cavity of hAE1 and hNBCe1. The newly identified binding sites feature charged, polar and hydrophobic residues with potential specific roles in ion selectivity, pH sensing, substrate coordination, and gating and provide basis for distinction between the transport modes of hAE1 and hNBCe1.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».