<i>Entamoeba histolytica</i> ‐Induced Activation of Caspase‐4 Regulates Gasdermin D Cleavage to Mediate IL‐1β Secretion in Macrophages
Notice bibliographique
Résumé
A hallmark of Entamoeba histolytica ( Eh ) invasion in the gut is acute intestinal inflammation dominated by the secretion of pro‐inflammatory cytokines. Eh in contact with macrophages activates caspase‐1 by the recruitment of the NLRP3 inflammasome complex in a Gal‐lectin and Eh cysteine proteases 5 ( Eh CP‐A5)‐dependent manner, resulting in the maturation and secretion of interleukin (IL)‐1β and IL‐18. Although it is well‐defined that caspase‐1 activation is important in mediating the secretion of IL‐1β and IL‐18, the role caspase‐4 play in the overall pro‐inflammatory response is less identified. We have recently shown that Eh activates caspase‐1/4 in macrophage that cleaved gasdermin D (GSDMD) leading to the insertion of N‐terminal effector domain into the cell membrane, driving both pore formation and IL‐1β secretion without causing significant cell death. In this study, we interrogated the requirements and activation mechanism for Eh ‐induced caspase‐4 activation in cleaving GSDMD and in mediating bioactive IL‐1β release. Similar to caspase‐1, caspase‐4 activation was dependent on Eh Gal‐lectin and Eh CP‐A5 binding to macrophages that triggered ATP release that acted as a second signal. To determine if Eh ‐induced activation of caspase‐4 interacted with the canonical NLRP3 inflammasome to regulate GSDMD‐mediated pro‐inflammatory cytokine release, CRISPR‐Cas9 gene editing of caspase‐1, 4, ASC, and NLRP3 THP‐1 cells were utilized. Unlike caspase‐1, caspase‐4 activation in response to Eh was triggered within 10 min and was independent of ASC, NLRP3, and caspase‐1. In the absence of caspase‐1, caspase‐4 activation was significantly up regulated that enhanced the cleavage of GSDMD to induce robust IL‐1β secretion. Eh ‐induced caspase‐4 played a major role in triggering GSDMD pore formation and bioactive IL‐1β release as quantified by HEK‐Blue™ reporter cell IL‐1β assay independent of pyroptosis. This was in marked contrast to the positive control, LPS + Nigericin that induced high expression of caspase‐1, enhanced GSDMD cleavage, IL‐1β secretion, and massive pyroptosis. These results suggest that Eh induced “hyperactivated macrophages” led to caspase‐4 dependent GSDMD cleavage and IL‐1β secretion in the absence of pyroptosis important in disease pathogenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».