Investigating the Effects of Frizzed2 Mutations on Craniofacial Skeletal Development
Notice bibliographique
Résumé
During early embryonic development cells that form different organs such as the face, limbs, heart are unspecified. Cell‐to‐cell communication using various signalling mechanisms supports development of tissues and organs. My project concentrates on understanding cell signalling pathway involving Wingless‐related proteins (WNTs) and their role in embryonic bone and cartilage development. There is a human genetic disease caused by mutations in eight WNT pathway genes called Robinow Syndrome (RS). The functional impacts of these gene mutations on skeletogenesis remain unexplored. RS patients present with facial abnormalities and short stature. The objective of my project is to investigate the functional impacts of Frizzled2 ( FZD2 ), one class of receptor that binds to WNTs, on facial skeletal development using the chicken embryo model. There are two FZD2 variants and that cause RS, one in the extracellular ligand binding domain ( FZD2 P142L ) and the other in the intracellular domain( FZD2 G434V ). We are using the chicken since early facial and limb morphogenesis is conserved with humans. Additionally, local transgenesis is possible. We hypothesize that the FZD2 P142L variant will cause abnormal ligand‐receptor binding or receptor dimerization and the FZD2 G434V variant will interfere with Dishevelled recruitment thus altering signal transduction. We used avian replication‐competent retroviruses containing human FZD2 genes or the GFP control virus. Virus was added to high density micromass cultures composed of frontonasal mass mesenchymal cells and were assessed for differentiation after 4, 6 and 8 days of culture. All cultures formed cartilage and started to mineralize as shown by Alcian blue and alkaline phosphatase staining. However, the amount of cartilage significantly decreased by 8 days for all viruses (between 35‐53%). AlkPO staining increased in the GFP cultures but was significantly decreased by all FZD2 viruses. At 4 days, the FZD2 viruses increased cartilage condensations compared to GFP. However, at 6 days all viruses were equivalent in terms of proportion of cartilage in the cultures. By 8 days the trend had reversed and the FZD2 viruses significantly decreased chondrogenesis. We conclude that the three viruses wtFZD2 and the two variants are equivalent in their effects, initially stimulating and then inhibiting chondrogenesis. This indicates that the variants are still active rather than causing a complete loss‐of‐function. It is also possible that the variants are causing a gain‐of‐function since they behave similarly to over‐expression of wtFZD2 . This project will help unravel the complex mechanisms underpinning skeletal dysplasias affecting the face and other organs such as the limbs due to the common molecular markers and transcription factors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».