EMBR-22. RATIONAL DEVELOPMENT OF SYNERGISTIC THERAPIES ALONGSIDE BMI1 INHIBITION FOR GROUP 3 MEDULLOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Medulloblastoma (MB) is the most common pediatric brain tumor. Of its four distinct molecular subgroups, Group 3 MBs are associated with increased risk of recurrence, metastasis and overall poor patient outcome. In recent years, small molecule inhibitors targeting BMI1 have shown to be efficacious against several types of malignant tumors including pediatric MB. Although in vivo studies provide a promising proof-of-concept for the therapeutic targeting of BMI1 in Group 3 MB, mice that receive treatment eventually succumb to their disease. These results suggest that additional mechanisms may underlie the maintenance of MB and underscores the main obstacle in treating a constantly evolving tumor. After initial preclinical validation of BMI1 inhibitor PTC-596, DNA barcoding clonal tracking technology was leveraged to profile in vivo clonal dynamics of Group 3 MB in response to the established chemoradiotherapy regimen alone and in combination with PTC-596. Comparison of clonal composition of the tumors extracted from the brains and spines post-treatment revealed the persistence of a small number of clones with the ability to escape therapy and drive subsequent tumor expansion. In order to better understand molecular susceptibilities of MB cells post BMI1 inhibition, we undertook an in vitro genome-wide CRISPR/Cas9 screening to identify context-specific MB regulatory pathways to be synergistically targeted along with BMI1. By comparing the results of the in vitro genome wide CRISPR/Cas9 screen to the essential genes in human neural stem cells (hNSCs), we identified several context specific regulators of mTOR, AKT and PLK1 pathways. The combined treatment alongside PTC-596 has demonstrated synergistic efficacy against MB cells with minimal toxicity to hNSCs in vitro and is currently being evaluated in preclinical studies. This study provides the foundation for clinical validation of small-molecule inhibitors synergistic with PTC-596 to improve the durability of remissions and extend survival of patients with treatment-refractory Group 3 MB.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».