Insights into the pharmacologic inhibition of insulin receptor tyrosine kinase in cancer: avoiding severe metabolic toxicity
Notice bibliographique
Résumé
In view of accumulating evidence that links hyperinsulinemia to aggressive cancer behavior, the insulin receptor tyrosine kinase has been viewed as a potentially important molecular target for certain cancers. To study the effects of attenuation of insulin signaling on the growth of the mouse 4T1 breast cancer model in vivo, we compared the effects of alloxan‐induced insulin deficiency to those of BMS‐536924, an inhibitor of the insulin and IGF‐I receptor kinases. Both interventions reduced Akt Ser473 phosphorylation in neoplastic tissue and significantly reduced tumor growth. Insulin deficiency led to reduced muscle Akt Ser473 phosphorylation, while BMS‐536924 led to hyperinsulinemia and increased muscle Akt Ser473 phosphorylation, a finding which correlated with significantly lower drug accumulation in muscle than in neoplastic tissue. We measured glucose uptake and utilization in muscle to determine if BMS‐536924 abolished insulin‐dependent glucose uptake. Our data indicate that insulin dependent glucose uptake by muscle remained intact. Thus, tissue‐specific distribution of BMS‐536924 may account for antineoplastic activity without severe metabolic toxicity, indicating that pharmacologic targeting of the insulin receptor in neoplastic disease may be practical. This work is supported by the McGill Integrated Cancer Research Training Program (MICRTP).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».