A Novel Mitochondrial Fission Inhibitor Ameliorates DSS and DNBS Induced Murine Colitis
Notice bibliographique
Résumé
Significance Inflammatory bowel disease (IBD) encompasses a group of disorders that involve an exaggerated immune response to intestinal microbes. Maintenance of intestinal epithelial barrier function is highly dependent on normal mitochondrial networks. When the barrier is compromised, excessive pathological fission ensues via the enzyme dynamin related protein‐1 (DRP1) and its interaction with the receptor fission protein‐1 (Fis1), creating fragmented networks of mitochondria. Fragmented mitochondrial networks have impaired respiratory capacity, generate elevated reactive oxygen species and exacerbate inflammation Objective To determine whether a novel peptide, P110, can mitigate dextran sodium sulfate (DSS) and dinitrobenzene sulfonic acid (DNBS) induced colitis by inhibiting DRP1 and Fis1 mediated fission in murine models. Design Hypothesising that elevated mitochondrial fission occurs in DSS and DNBS colitis, male Balb/c mice were split into control (n=15), P110 (3 mg/kg/d, intraperitoneally)(n=8), DSS (5% (w/v), 5 days + 3 days water)(n=16) and DSS+P110 (n=16). For the DNBS protocol, male Balb/c mice were divided into control (n=8), DNBS (3 mg/kg/d, intraperitoneally)(n=11) and DNBS+P110 (3 mg/kg/d, intraperitoneally)(n=8). Experimental measures included: body mass, colon length, macroscopic disease score, cross‐sectional histopathology and colonic motility. Results Upon necropsy DSS and DNBS treated mice displayed the characteristic signs of colitis associated with these models. Disease was substantially less in both DSS+P110 and DNBS+P110 treated mice as gauged by: (i) percent weight loss (ii) macroscopic disease score and (iii) colon shortening (p<0.05). Functional improvements in colonic motility were seen in P110 treated mice when compared to DSS alone (p<0.05). Analysis of histopathology on H&E stained sections of mid‐colon revealed significant improvement in DNBS mice with P110 (p<0.05). P110 was also found to improve survival rate of mice, compared to DNBS alone. Conclusions Systemic administration of a selective inhibitor of mitochondrial fission (P110) reduced the severity of disease in two different, commonly used murine models of colitis. Future studies are required to define the mechanism of P110's action in terms of the target cell in IBD (e.g. epithelium, nerve, macrophage). We conclude that inhibition of DRP1 and Fis1 interaction provides a novel approach to mitigating gut barrier deterioration in IBD Support or Funding Information Crohn's and Colitis Canada. The authors wish to thank Daria Mochly‐Rosen for donating P110. This abstract is from the Experimental Biology 2018 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».