A novel small molecule that induces cytotoxicity in lung cancer cells inhibits disulfide reductases GSR and TXNRD1
Notice bibliographique
Résumé
Abstract High-throughput phenotype-based screening of large libraries of novel compounds without known targets can identify small molecules that elicit a desired cellular response, but additional approaches are required to find and characterize their targets and mechanisms of action. Here we show that a compound termed lung cancer screen 3 (LCS3), previously selected for its ability to impair the growth of human lung adenocarcinoma (LUAD) cell lines, but not normal lung cells, induces oxidative stress and activates the NRF2 signaling pathway by generating reactive oxygen species (ROS) in sensitive LUAD cell lines. To identify the target that mediates this effect, we applied thermal proteome profiling (TPP) and uncovered the disulfide reductases GSR and TXNRD1 as LCS3 targets. Through enzymatic assays using purified protein, we confirmed that LCS3 inhibits disulfide reductase activity through a reversible, uncompetitive mechanism. Further, we demonstrate that LCS3-sensitive LUAD cells are correspondingly sensitive to the synergistic inhibition of glutathione and thioredoxin pathways. Lastly, a genome-wide CRISPR knockout screen identified the loss of NQO1 as a mechanism of LCS3 resistance. This work highlights the ability of TPP to uncover targets of small molecules identified by high-throughput screens and demonstrates the potential utility of inhibiting disulfide reductases as a therapeutic strategy for LUAD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».