Altered Skeletal Muscle Microtubule‐Mitochondrial Voltage Gated‐Dependent Anion Channel (VDAC) 2 Binding is Related to Bioenergetic Impairments after Paclitaxel but not Vinblastine Chemotherapies
Notice bibliographique
Résumé
Rationale Muscle weakness in response to chemotherapy is thought to be related to mitochondrial dysfunction. However, the underlying mechanisms by which chemotherapy alters mitochondrial bioenergetics remain unknown, but are likely unique to different types of these cytotoxic compounds. Taxanes (eg. Paclitaxel) and vinka alkaloids (eg. Vinblastine) prevent cancer cell mitosis by stabilizing and destabilizing microtubules, respectively. In mature muscle fibres (ie. non‐mitotic), microtubules are thought to regulate mitochondrial bioenergetics by directly binding the ADP/ATP exchanger voltage dependent anion channel (VDAC) on the outer mitochondrial membrane. As ADP simultaneously regulates oxidative phosphorylation and oxidant generation by modulation of membrane potential, we hypothesized that manipulating microtubule architecture with paclitaxel and vinblastine would alter tubulin‐VDAC interactions and influence ADP‐dependent respiration and H 2 O 2 emission. As VDAC is thought to be involved in the formation of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP) under calcium stress, we also hypothesized that these compounds would alter mitochondrial calcium retention capacity (CRC) required for mPTP formation. Methods : Single muscle fibres and permeabilized fibre bundles were isolated from rat extensor digitorum longus muscles and incubated in paclitaxel (2hr) and vinblastine (1hr) at 4°C prior to assessing protein‐protein interactions (proximity ligation assay) and mitochondrial bioenergetics. Results Paclitaxel increased both a‐ ( p=0.01 ) and bII‐tubulin ( p=0.01 ) interactions with VDAC2 which was associated with a decreased ability of ADP to attenuate H 2 O 2 emission (main effect, p=0.0006 ) despite no effect on ADP‐stimulated respiration or CRC. In contrast, vinblastine had no effect on the amount of a‐ and bII‐tubulin interactions with VDAC but still increased ADP‐stimulated respiration (main effect, p= 0.006 ), decreased the ability of ADP to attenuate H 2 O 2 emission (main effect, p=0.002 ) and sensitized mPTP formation as demonstrated by reduced CRC ( p=0.04 ). Conclusion and Discussion The results demonstrate that both microtubule stabilizing and destabilizing chemotherapies cause diverse mitochondrial dysfunctions which may provide insight into their detrimental effects on muscle function. Collectively, these findings partially support the tubulin‐VDAC model of regulating mitochondrial bioenergetics but suggests that microtubule architecture may also regulate mitochondrial function in mature muscle fibres through additional mechanisms. Support or Funding Information Funding was provided to C.G.R.P. by National Science and Engineering Research Council (#436138‐2013) with infrastructure supported by Canada Foundation for Innovation, Ontario Research Fund and the James H. Cummings Foundation. S.V.R was supported by Ontario Graduate Scholarship. This abstract is from the Experimental Biology 2019 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».