Trans‐synaptic regulation of group III mGluR pharmacology by endogenous allosteric modulators implicated in neuropsychiatric disease
Notice bibliographique
Résumé
Functional characterization of the GPCR interactome has focused predominantly on intracellular interacting‐proteins, yet GPCRs are increasingly found in complex with extracellular proteins. Extracellular leucine rich repeat fibronectin type III domain containing 1 (ELFN1) was recently reported to physically anchor mGluR6 and mGluR7 across retinal and hippocampal synapses, respectively; however, the consequence and extent of trans‐synaptic interactions on GPCR physiology and pharmacology had been unknown. We explored the functional implications of ELFN1‐mGluR interactions by developing a novel transcellular GPCR signaling assay platform to monitor changes in mGluR activity in one cell following its exposure to separate ELFN1‐containing cells. Using this platform, we found the first evidence of allosteric modulation of GPCR activity in trans ; whereby ELFN1‐expressing cells in co‐culture altered both agonist‐induced and constitutive receptor activity of group III mGluRs expressed in separate cell populations. We further adapted this platform for various readouts and determined transcellular ELFN1‐mediated alterations of group III mGluR cAMP signaling was not a consequence of receptor membrane expression or desensitization, but instead a direct consequence of altered G protein activation as seen by BRET‐based real‐time kinetic assays. Furthermore, we have identified additional trans‐synaptic binding partners of group III mGluRs with previously unknown function and demonstrate selective pharmacological consequence and relevance to neuropsychiatric disease. Our findings demonstrate that accepted principles of group III mGluR pharmacology are critically altered via extracellular interactions with endogenous trans‐synaptic allosteric modulators, and disruption of these interactions may endow susceptibilities to neuropsychiatric disease. Support or Funding Information This work was supported by NIH Grants EY018139 and DA026405 (to K.A.M.). H.A.D. is the recipient of a Canadian Institutes of Health Research Postdoctoral Fellowship award. This abstract is from the Experimental Biology 2019 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».