Probing the structure, dynamics and regulation of lipid signalling enzymes and their role in human disease
Notice bibliographique
Résumé
Lipid phosphoinositides play fundamental roles in virtually all pathways that control a cell's decision to grow, move, divide, and die. Because of this, kinases that phosphorylate phosphoinositide lipids are critically involved in myriad essential functions including growth, development, and membrane trafficking. The mis‐regulation of the activity of phosphoinositide kinases is critical in human diseases, including cancer, primary immunodeficiencies, developmental disorders, and inflammation. Phosphoinositide kinases also play critical roles in mediating bacterial and viral infection, including many potent human pathogens. Inhibitors of parasite phosphoinositide kinases are in development as therapies for both malaria and cryptosporidiosis. Therefore, understanding how phosphoinositide kinases are regulated has implications for the treatment of many devastating human diseases. My research is focused on understanding the molecular basis for regulation of phosphoinositide kinases, and how they are involved in human disease. We have used a synergy of biophysical approaches involving X‐ray crystallography, hydrogen deuterium exchange mass spectrometry, Cryo‐EM, and biochemical assays to study the structure, dynamics, and molecular interactions of these critical signalling enzymes. I will discuss our work on studying the molecular mechanism of how mutations in phosphoinositide 3‐kinases mediate primary immunodeficiencies and cancer, and how viruses manipulate phosphatidylinositol 4‐kinase protein interaction networks to mediate infection. Overall this work is important in understanding how mis‐regulation of phosphoinositide lipid signals mediate disease. We will also discuss how structural information on these enzymes is being leveraged to generate novel small molecule inhibitors of these enzymes as potential therapeutics for cancer, viral infection, and malaria. Support or Funding Information J.E.B. is supported by the Canadian Institute of Health Research (new investigator grant and CIHR open operating grant FRN 142393), a discovery research grant from the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada (NSERC‐2014‐05218), and a Cancer Research Society operating grant (CRS‐22641). This abstract is from the Experimental Biology 2018 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».