Dopamine D1 receptor activation and cAMP/PKA signalling mediate Brd4 recruitment to chromatin to regulate gene expression in rat striatal neurons
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The activity of striatal medium-spiny projection neurons is regulated by dopamine acting principally at D1 and D2 dopamine receptors. The dopamine D1 receptor (D1R) is a Gα s/olf -coupled GPCR which activates a cAMP/PKA/DARPP-32 signalling cascade that increases excitability and facilitates plasticity, partly through the regulation of transcription. Transcriptional regulation downstream of the D1R involves the activation of PKA, which can translocate to the nucleus to phosphorylate various targets. The chromatin reader Brd4 regulates transcription induced by neurotrophic factors in cortical neurons and has also been implicated in dopamine-dependent striatal functions. Brd4 is activated by phosphorylation; this facilitates its binding to acetylated histones at promoters and enhancers. In non-neuronal cells, Brd4 is recruited to chromatin in response to PKA signalling. However, it is unknown whether Brd4 is involved in transcriptional activation by the D1R in striatal neurons. Here, we demonstrate that cAMP/PKA signalling increases Brd4 recruitment to dopamine-induced genes in striatal neurons, and that knockdown or inhibition of Brd4 modulated D1R-induced gene expression. Specifically, inhibition of Brd4 with the bromodomain inhibitor JQ1 suppressed the expression of ∼25% of D1R-upregulated genes, while increasing the expression of a subset of immediate-early genes, including Fos and Jun . This pro-transcriptional effect of JQ1 was P-TEFb-dependent, and mediated through inhibition of the BD1 bromodomain of Brd4. Finally, we report that JQ1 treatment downregulated expression of many GPCRs and also impaired ERK1/2 signalling in striatal neurons. Our findings identify Brd4 as a novel regulator of D1R-dependent transcription and delineate complex bi-directional effects of bromodomain inhibitors on neuronal transcription.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».