Mesenchymal Stromal Cell Microparticles Enhance Lung Endothelial Barrier Through CD44 and the S1P/ceramide Rheostat
Notice bibliographique
Résumé
Introduction Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a fatal condition characterized by hyperinflammation and pulmonary microvascular leak. Treatment is only supportive with no pharmacological cure. Recently, mesenchymal stromal/stem cells (MSCs) have emerged as potential therapy, but greater knowledge on their mechanism(s) of action could yield development of cell‐free therapeutics. Objective To determine if MSC‐produced microparticles (MPs) ameliorate endothelial barrier disruption and identify their biomolecular contents responsible for such therapeutic effect. Methods To re‐capitulate lung capillary leak in ARDS, primary human pulmonary microvascular endothelial cell (HPMEC) monolayers grown on Transwell inserts were injured with thrombin to induce barrier disruption as measured by transendothelial electrical resistance (TEER). MPs were purified out of conditioned medium produced by MSCs either stimulated with Ca 2+ ionophore or unstimulated. MPs were administered to treat thrombin‐injured HPMEC monolayers; surface markers were compared by flow cytometry and lipid content analyzed by HPLC‐MS. Results MPs from unstimulated MSCs enhanced HPMEC barrier function and TEER recovery after thrombin injury, while MPs from stimulated MSCs were injurious. Stimulated MSCs produced MPs with significantly less surface CD44. Antibody blockade of CD44 on unstimulated MPs eliminated their therapeutic effect on HPMEC monolayers. Moreover, stimulated MPs had significantly more total ceramides and less sphingosine‐1‐phosphate (S1P) than unstimulated MPs. Ceramide degradation by neutral ceramidase blunted the injurious effect of stimulated MPs. The therapeutic function of unstimulated MPs was eliminated with ceramide over‐production by acid sphingomyelinase or S1P degradation by S1P lyase. Conclusion These results show MSC‐produced MPs were therapeutic after lung capillary endothelial barrier disruption. Beneficial effects were associated with surface CD44 and greater ratio of S1P:ceramide content. This knowledge provides a mechanistic basis for development of MSC‐based cell‐free therapeutics. Support or Funding Information This work was supported by Ontario Research Fund and Canadian Institutes of Health Research. This abstract is from the Experimental Biology 2018 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».