Coordinate Induction of ATP‐Binding Cassette (ABC) Proteins by Bile Acids via Nrf2 is Mediated by Mitogen Activated Protein Kinases (MAPK)
Notice bibliographique
Résumé
Many liver ATP‐binding cassette (ABC) proteins can be induced by bile acids. Because these efflux transporters are capable of extruding bile salts, their induction constitutes a cytoprotective role to limit bile acid accumulation and toxicity. Nrf2 silencing via siRNA in human liver HepG2 revealed that ABC transporters such as ABCC2 (MRP2), ABCC3 (MRP3) and ABCG2 (BCRP) induced by bile acids are dependent on Nrf2. The mechanisms, particularly the involvement of signaling kinases, by which this adaptive response occurs were sought. Using a quantitative multiplex kinase activation assay, we found that lithocholic acid (LCA)‐treated HepG2 had higher phosphoproteins representing activation of mitogen‐activated protein kinase (MAPK), c‐Jun N‐terminal kinase, and phosphatidylinositol 3‐kinase pathways. Inhibition of MAPK, but not the other kinases, significantly mitigated LCA‐induced ABC transporter genes and Nrf2 target genes. Activation of Nrf2 transcription machinery by LCA was prevented by blocking of MAPK as shown by reduced nuclear accumulation of Nrf2 and antioxidant‐response element (ARE) reporter activities. Moreover, exposure to LCA in the presence of inhibitors of MAPK or ABC transporters sensitized HepG2 cells to LCA‐induced cell death. In summary, our findings suggest that MAPK signaling mediates Nrf2 activation and induction of ABC transporter genes by bile acids. (Supported by CIHR)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».