Biphenylindanone A, a prototypical mGlu <sub>2</sub> positive allosteric modulator, alleviates dyskinesia and psychosis in the parkinsonian marmoset
Notice bibliographique
Résumé
Objective To determine the effect of the prototypical and selective metabotropic glutamate 2 (mGlu 2 ) receptor positive allosteric modulator (PAM) biphenylindanone A (BINA) on L‐3,4‐dihydroxyphenylalanine (L‐DOPA)‐induced psychosis‐like behaviours (PLBs) and dyskinesia in the 1‐methyl‐4‐phenyl‐1,2,3,6‐tetrahydropyridine (MPTP)‐lesioned marmoset model of Parkinson's disease (PD). Background Psychosis and dyskinesia undermine the quality of life of as many as 50–95% of patients with advanced PD. Available therapies are few, and they may elicit important side effects. We have recently demonstrated that activation of mGlu 2 receptors with another prototypical PAM, LY‐487,379, reduces both PLBs and dyskinesia in the MPTP‐lesioned primate. Here, we seek to determine the effects of PAM BINA on these 2 treatment‐related complications, in the MPTP‐lesioned marmoset. Methods Six common marmosets ( Callithrix jacchus ) were rendered parkinsonian by MPTP injection. Following repeated administration of L‐DOPA/benserazide (L‐DOPA) to elicit stable PLBs and dyskinesia, they were administered acute challenges of BINA (0.1, 1 and 10 mg/kg) or vehicle, in combinaison with L‐DOPA after which the severity of PLBs, dyskinesia and parkinsonian disability was rated. Results BINA (0.1, 1 and 10 mg/kg) significantly reduced the severity of peak dose PLBs, by ≈33.3%, ≈ 55.6 and ≈ 61.1% ( P < 0.05, P < 0.01 and P < 0.01), respectively when compared to L‐DOPA/vehicle. Severity of peak dose dyskinesia was also reduced, by ≈ 28.9%, ≈ 52.3 and ≈57.8% ( P < 0.05, P < 0.01 and P < 0.01), respectively, when BINA (0.1, 1 and 10 mg/kg) was added to L‐DOPA, compared to L‐DOPA/vehicle. The anti‐psychotic and anti‐dyskinetic effects of BINA were achieved without interfering with the therapeutic effect of L‐DOPA on parkinsonian disability. Conclusions BINA is the second mGlu 2 PAM that was effective at alleviating PLBs and dyskinesia in the gold‐standard animal model of PD, the parkinsonian primate. The results presented here further add to the increasing data suggesting that mGlu 2 positive allosteric modulation may be effective to diminish both PD psychosis and L‐DOPA‐induced dyskinesia. Support or Funding Information Fonds de Recherche Québec ‐ Santé, Parkinson Canada, Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada, Weston Brain Institute, Michael J Fox Foundation for Parkinson's Research, Healthy Brains for Healthy Lives. This abstract is from the Experimental Biology 2019 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».