Identification of Resistance Determinants for a Promising Antileishmanial Oxaborole Series
Notice bibliographique
Résumé
Current treatment options for visceral leishmaniasis have several drawbacks, and clinicians are confronted with an increasing number of treatment failures. To overcome this, the Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi) has invested in the development of novel antileishmanial leads, including a very promising class of oxaboroles. The mode of action/resistance of this series to Leishmania is still unknown and may be important for its further development and implementation. Repeated in vivo drug exposure and an in vitro selection procedure on both extracellular promastigote and intracellular amastigote stages were both unable to select for resistance. The use of specific inhibitors for ABC-transporters could not demonstrate the putative involvement of efflux pumps. Selection experiments and inhibitor studies, therefore, suggest that resistance to oxaboroles may not emerge readily in the field. The selection of a genome-wide cosmid library coupled to next-generation sequencing (Cos-seq) was used to identify resistance determinants and putative targets. This resulted in the identification of a highly enriched cosmid, harboring genes of chromosome 2 that confer a subtly increased resistance to the oxaboroles tested. Moderately enriched cosmids encompassing a region of chromosome 34 contained the cleavage and polyadenylation specificity factor (cpsf) gene, encoding the molecular target of several related benzoxaboroles in other organisms.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».