Abstract 2114: Horvath clock as a predictor of cancer risk in LFS patients
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Li-Fraumeni syndrome (LFS) is an autosomal dominantly inherited cancer predisposition syndrome associated with germline mutations of the TP53 tumor suppressor gene. TP53 mutation carriers are susceptible to a wide range of cancers that occur at strikingly earlier age of onset than their sporadic counterparts. The lifetime cancer risk in TP53 mutation carriers is estimated to be ~73% for males and approaching 100% in females. Although improved survival outcomes have been demonstrated for carriers undergoing intense clinical surveillance, there is continued interest in identifying new environmental, genetic, and epigenetic risk factors that could improve our ability to predict disease onset and outcome. A number of studies have demonstrated age-associated DNA methylation (DNAm) changes at specific CG dinucleotides and that these changes can be combined into epigenetic age predictors to estimate chronological age. Deviation of chronological and predicted age have been associated with age-associated illnesses such as metabolic disease and cancer. For a given chronological age, older epigenetic age is presumed to indicate poorer health. An epigenetic profile defining the DNA methylation age (DNAm age) of an individual has been suggested to be a biomarker of aging, and thus possibly providing a tool for assessment of health and mortality. Our goal was to test whether DNAm age could be a possible predictor of cancer risk in LFS patients. We applied the DNA age calculator (http://dnamage.genetics.ucla.edu/) (Horvath 2013) to DNA methylation profiles derived from lymphocytes extracted from 157 LFS patients' blood samples using the Illumina HumanMethylation450 BeadChip. While a correlation of DNAm age and actual age was observed in both ‘normal' and LFS patients, the latter showed significant deviations (differences between DNAm age and chronological age). Moreover, the extent of deviations seems selectively associated with two distinct age groups (0-5 years and 20-50 years). Remarkably, this bimodal DNAm age profile shows striking resemblance to the epidemiologically characterized age dependency of LFS cancers (Amadou, 2018). Individuals with germline mutant or germline wild-type TP53 and no cancer showed no epigenetic age acceleration whereas individuals who were carriers of mutant TP53 who developed cancer showed accelerated epigenetic aging. Our preliminary results suggest that DNAm age is a dynamic, real-time correlate of patient-specific cancer risk in LFS. Further, the age dependent deviations suggest that the cancer risk profiles derived from Horvath signatures are dynamic and reflect the changes in cancer risk throughout an individual's lifetime, and could be used as a predictor of cancer onset in TP53 mutation carriers. Citation Format: Malgorzata Pienkowska, Nardin Samuel, Sanaa Choufani, Vallijah Subasri, Nish Patel, Rosanna Weksberg, Ran Kafri, David Malkin. Horvath clock as a predictor of cancer risk in LFS patients [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2021; 2021 Apr 10-15 and May 17-21. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2021;81(13_Suppl):Abstract nr 2114.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».