Subretinal gene replacement rescues retinal phenotype in BBS10 mouse
Notice bibliographique
Résumé
Purpose : To assess toxicity and efficacy of subretinal gene replacement in BBS10 mice. Overexpression toxicity in BBS1 mice occurred with gene therapy;BBS1 is part of the BBSome, while BBS10 is part of the BBS/CCT chaperonin complex. Methods : A knock out mouse model of Bardet Biedl Syndrome type 10 (BBS10) was developed. AAV2/5-Bbs10FLAG and AAV2/Anc80-Bbs10FLAG vectors were created. Subretinal 2 ul injections of 1E12, 2E12 or 4E12VG/ml were performed in 62 Bbs10-/-and 12 WT mice. Immunoblotting and immunohistochemistry were utilized to assess protein production and restoration of Bbs10 gene function. ERG, OCT, and visually guided swim assay (VGSA) were used to assess efficacy. Due to COVID-19, long term data was collected only for 12 mice treated with 2E9 or 4E9 AAV2/Anc80-Bbs10FLAG and 3 controls. Results : Neither AAV2/5-Bbs10FLAG nor AAV2/Anc80-Bbs10FLAG were toxic in WT or Bbs10-/-. One month after injection, FLAG was detected in treated, but not untreated Bbs10-/-eyes, documenting presence of BBS10 protein.BBS7,undetectable or barely detectable within photoreceptor cilia in untreated Bbs10 eyes,was present in photoreceptor cilia in treated Bbs10 eyes.VGSA was partially rescued via either AAV2/5 or AAV2/Anc80 treated at P30-P60 when tested in the dark at age 3.5 months(p= 1.36E005)and in both light and dark at age 7 months (p=. <0.0001 light;p= 0.0094 dark). VGSA improvement endured in AAV2/Anc80 treated mice at 9-12 months old(p=0.0113). Treated eyes had higher amplitude ERG than untreated fellow eyes at 10-11.5 months old (highest p=0.0425). OCT at 11-14 months demonstrated presence of outer nuclear layer in 5/11 treated eyes compared to 0/11 untreated fellow eyes and 0/6 untreated control eyes. 5Hz flicker response was not present at any age in untreated Bbs10 (n=18 eyes), but developed in 9 of 12 eyes treated before 4 months old. 4 of 12 treated eyes still had recordable 5 Hz at 11-14 mos, all treated with 4E9. Histology at 11 months demonstrated robust ONL, inner and outer segments with numerous cones, and normal localization of STX3 adjacent to the injection site in 2 treated eyes. Conclusions : In the Bbs10 mouse subretinal gene therapy with AAV2/Anc80-Bbs10FLAG rescues retinal phenotype . Lack of 5 Hz flicker ERG response in untreated eyes was rescued with early high titer gene therapy suggesting that BBS10 plays an early role in cone development and/or function. Human BBS10 clinical trials are needed.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».