Development of a B-cell maturation antigen-specific T-cell antigen coupler receptor for multiple myeloma
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND AIMS: T cells engineered with synthetic receptors have delivered powerful therapeutic results for patients with relapsed/refractory hematologic malignancies. The authors have recently described the T-cell antigen coupler (TAC) receptor, which co-opts the endogenous T-cell receptor (TCR) and activates engineered T cells in an HLA-independent manner. Here the authors describe the evolution of a next-generation TAC receptor with a focus on developing a TAC-engineered T cell for multiple myeloma. METHODS: To optimize the TAC scaffold, the authors employed a bona fide antigen-binding domain derived from the B-cell maturation antigen-specific monoclonal antibody C11D5.3, which has been used successfully in the clinic. The authors first tested humanized versions of the UCHT1 domain, which is used by the TAC to co-opt the TCR. The authors further discovered that the signal peptide affected surface expression of the TAC receptor. Higher density of the TAC receptor enhanced target binding in vitro, which translated into higher levels of Lck at the immunological synapse and stronger proliferation when only receptor-ligand interactions were present. RESULTS: The authors observed that the humanized UCHT1 improved surface expression and in vivo efficacy. Using TAC T cells derived from both healthy donors and multiple myeloma patients, the authors determined that despite the influence of receptor density on early activation events and effector function, receptor density did not impact late effector functions in vitro, nor did the receptor density affect in vivo efficacy. CONCLUSIONS: The modifications to the TAC scaffold described herein represent an important step in the evolution of this technology, which tolerates a range of expression levels without impacting therapeutic efficacy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».