Abstract 285: Development of phenyl 4-(2-oxo-3-alkylimidazolidin-1-yl)benzenesulfonates as new antimitotic cytochrome P450 1A1-activated prodrugs selective toward breast cancers: Evaluation of branched alkyl chains
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Enzyme-based prodrug treatments are innovative approaches that enable to convert a prodrug to a potent anticancer agent directly into the tumoral site. It is in this context that we recently discovered a new family of antimitotics that are CYP1A1-activated prodrugs referred to as phenyl 4-(2-oxo-3-alkylimidazolidin-1-yl)benzenesulfonates (PAIB-SOs). PAIB-SOs are highly selective toward breast cancer cells, exhibit antiproliferative activity in the nanomolar range, arrest the cell cycle progression in G2/M phase and disrupt the microtubule integrity. Further studies have evidenced that the selectivity of PAIB-SOs toward mammary cancer cells is related to their N-dealkylation into potent phenyl 4-(2-oxoimidazolidin-1-yl)-benzenesulfonates (PIB-SOs) by CYP1A1 directly into breast cancer cells. In this study, we designed and prepared new PAIB-SOs bearing N-branched alkyl chains on the imidazolidin-2-one moiety and evaluated their antiproliferative activity, selectivity toward breast cancer cells and finally their potential toxic effects. Antiproliferative activity was assessed using the sulforhodamine B method. PAIB-SO selectivity was determined using breast cancer cells expressing CYP1A1 (MCF7 and MDA-MB-468) and those not expressing it (MDA-MB-231). In addition, UHPLC-UV detection method was used to evaluate the CYP1A1-biotransformation of PAIB-SOs into their antimitotic PIB-SO counterparts. The mechanism of action of PAIB-SOs was studied by evaluating first, the cell cycle progression of MCF7 cells by flow cytometry and second the microtubules integrity by immunofluorescence staining. Finally, PAIB-SOs potential toxicity was assessed in vitro toward HaCat and HEK-293 primary cells and in ovo using the chick embryos model. PAIB-SOs bearing isopropyl and sec-butyl lose their selectivity toward breast cancer cells and show moderate antiproliferative activity (micromolar range). However, PAIB-SOs bearing an isobutyl group maintain their selectivity toward breast cancer cells expressing CYP1A1 and exhibit antiproliferative activity within the nanomolar range. In addition, enzymatic assays show that PAIB-SOs bearing an isobutyl group are metabolized into PIB-SOs in presence of CYP1A1 in contrast to isopropyl or sec-butyl substituted compounds. Moreover, our most potent PAIB-SOs arrest the cell cycle in the G2/M-phase and disrupt the cytoskeleton. Finally, HaCat and HEK-293 cells are unaffected by PAIB-SOs treatment which also exhibits a low toxicity toward the chick embryos. This study demonstrates that CYP1A1 can accommodate bulky groups and PAIB-SOs bearing an isobutyl group are potent new CYP1A1-activated prodrug derivatives exhibiting high selectivity toward breast cancer cells and low toxic effects. Citation Format: Chahrazed Bouzriba, Atziri Corin Chavez Alvarez, Mathieu Gagné-Boulet, Jacques Lacroix, Marie-France Côté, René C.-Gaudrault, Sébastien Fortin. Development of phenyl 4-(2-oxo-3-alkylimidazolidin-1-yl)benzenesulfonates as new antimitotic cytochrome P450 1A1-activated prodrugs selective toward breast cancers: Evaluation of branched alkyl chains [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2021; 2021 Apr 10-15 and May 17-21. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2021;81(13_Suppl):Abstract nr 285.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».