A Neuroligin Isoform Translated by circNlgn Contributes to Cardiac Remodeling
Notice bibliographique
Résumé
Background: Fibrotic cardiac remodeling is a maladaptive response to acute or chronic injury that leads to arrhythmia and progressive heart failure. The underlying mechanisms remain unclear. We performed high-throughput RNA sequencing to analyze circular RNA profile in human cardiac disease and developed transgenic mice to explore the roles of circNlgn. Methods and Results: Using RNA sequencing, we found that circular neuroligin RNA (circNlgn) was highly upregulated in myocardial tissues of patients with selected congenital heart defects with cardiac overload. Back-splicing of the neuroligin gene led to the translation of a circular RNA–derived peptide (Nlgn173) with a 9-amino-acid nuclear localization motif. Binding of this motif to the structural protein LaminB1 facilitated the nuclear localization of Nlgn173. CHIP analysis demonstrated subsequent binding of Nlgn173 to both ING4 (inhibitor of growth protein 4) and C8orf44-SGK3 (serum and glucocorticoid-inducible kinase-3) promoters, resulting in aberrant collagen deposition, cardiac fibroblast proliferation, and reduced cardiomyocyte viability. Three-dimensional ultrasound imaging of circNlgn-transgenic mice showed impaired left ventricular function, with further impairment when subjected to left ventricular pressure overload compared with WT (wild type) mice. Nuclear translocation of Nlgn173, dysregulated expression of ING4 and C8orf44-SGK3, and immunohistochemical markers of cardiac fibrosis were detected in a panel of 145 patient specimens. Phenotypic changes observed in left ventricular pressure overload and transgenic mice were abrogated with silencing of circNlgn or its targets ING4 and SGK3. Conclusions: We show that a circular RNA can be translated into a novel protein isoform. Dysregulation of this process contributes to fibrosis and heart failure in cardiac overload–induced remodeling. This mechanism may hold therapeutic implications for cardiac disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».