Searching for an exclusion mechanism in the evolution of neurotransmitter receptor subunits

Récepteurs ionotropes pentamériques (pLGIC) sont des récepteurs de neurotransmetteurs qui assurent une transmission synaptique rapide et une contraction musculaire chez les animaux. A la jonction neuromusculaire, la liaison des ligands permet aux cations ou aux anions de passer à travers la membrane cellulaire post-synaptique et d'induire ou d'inhiber la contraction musculaire. D’un point de vu évolutif, la famille des sous-unités pLGIC est apparue avant que les eucaryotes ne divergent des procaryotes, puis s'est étendue à une famille qui lie un répertoire varié de ligands. Cette expansion s'est produite par la duplication de gènes suivie d'une divergence fonctionnelle, un processus contraint par des mécanismes d'assemblage des sous-unités et de traitement des récepteurs. Par conséquent, les détails de ce processus évolutif révéleront les caractéristiques de ces mécanismes sous-jacents. La duplication du gène de la sous-unité crée initialement des copies de gènes identiques, dont les produits protéiques respectifs peuvent s'assembler en un seul récepteur. Finalement, les gènes peuvent évoluer pour produire deux sous-unités distinctes qui n'interagissent pas, produisant des récepteurs homomériques séparés et distincts. Si ce phénomène s'est produit récemment, une modification minimale de la séquence devrait permettre d'identifier les mécanismes responsables.Cette étude porte sur deux sous-unités paralogues, Cel-ACR-20 et Cel-ACR-23, du nématode vivant de façon autonome, Caenorhabditis elegans. Toutes deux sont les produits de duplications de gènes au sein du groupe Caenorhabditis, qui se sont produit il y a environ 100 millions d'années, les séparant de leur ancêtre commun, MPTL-1. Ces sous-unités forment des récepteurs homomériques activés par la bétaïne, fournissant un modèle pour examiner l'évolution possible de l'exclusion mutuelle. Cela peut se faire par l'exclusion physique, ou par la séparation spatiale ou temporelle de l'expression des gènes. La première de ces sous-unités est abordée dans cette thèse. L'analyse du taux de substitution des codons a fourni la preuve que la pression de la sélection était différente pour la MPTL-1 et ses deux descendants, ce qui correspond à un changement de fonction. La reconstitution des récepteurs dans les ovocytes de Xenopus et l'étude électrophysiologique en potentiel imposé deux électrodes n'ont pas réussi à fournir la preuve de la formation d'un hétéromère entre Cel-ACR-20 et Cel-ACR-23. Un test plus sensible a été mis en place, utilisant la capacité des versions tronquées et non fonctionnelles de chaque sous-unité à s'incorporer dans les récepteurs fonctionnels et à en inhiber la formation. L'inhibition du récepteur apparenté et l'échec de l'inhibition d'un récepteur formé à partir de l'autre sous-unité suggèrent que la séquence protéique du peptide signal à l'extrémité de la seconde région transmembranaire s'est adaptée pour empêcher la liaison des deux sous-unités pour former un hétéromère. Ce travail a établit un modèle de système avec lequel le mécanisme spécifique qui exclut deux sous-unités du co-assemblage peut être déterminé. Puisque les pLGICs sont une cible importante des médicaments anthelminthiques, la compréhension de la régulation de l'oligomérisation des sous-unités aide à renforcer notre compréhension actuelle de la façon dont les cibles anthelminthiques peuvent changer chez les nématodes parasitaires et l'organisme modèle de laboratoire vivant en autonomie

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