Insight into the physiology of human rhomboid protease RHBDL4: proteolytic mechanism and cellular role
Notice bibliographique
Résumé
Dans notre tentative de comprendre la pertinence de la protéase rhomboïde humaine RHBDL4 résidant dans le réticulum endoplasmique (RE), l'homologue mammifère le plus structurellement resemblant à la GlpG, nous avons récemment identifié RHBDL4 comme une nouvelle enzyme clivante de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) donnant des fragments. N- et C- terminaux distincts. L’APP peut subir un traitement amyloïdogène par les - et les -sécrétases produisant les peptides bêta amyloïde (A), qui font parties des principales caractéristiques de la maladie d’Alzheimer (MA). Dans le RE, RHBDL4 coupe l'APP à plusieurs reprises dans l'ectodomaine, empêchant ainsi le traitement amyloïdogène de l'APP. En outre, des données non publiées provenant de notre laboratoire ont révélé une expression élevée de l'ARNm et des protéines RHBDL4 dans le tissu cérébral post-mortem provenant de cas de démence MA par rapport aux témoins sains. Pour mieux comprendre le rôle de RHBDL4 dans la maladie d'Alzheimer, nous avons également caractérisé le mécanisme protéolytique de l'enzyme par le biais d'analyses de variantes d'APP synthétisés. Bien que des clivages d’ectodomaines aient déjà été décrits dans les substrats de protéases intramembranaires, nous étions toujours intrigués par la manière dont RHBDL4 exerce ses actions sur les séquences transmembranaires (STM) et les ectodomaines. Nos résultats font allusion à l'idée de résidus d’acides aminés déstabilisants chargés positivement dans l'APP STM conférant une spécificité de clivage. Nous sommes également les premiers à étudier le mécanisme protéolytique d'un rhomboïde humain dans un système d'expression basé sur des cellules avec un substrat physiologique. En tant que tel, élargir nos connaissances sur le traitement de l’APP médiée par RHBDL4 pourrait être essentiel pour déchiffrer l’étiologie de la MA et pourrait contribuer à la mise au point d’inhibiteurs de la RHBDL4 plus efficaces.Des travaux antérieurs ont démontré l'implication de RHBDL4 dans le cancer, bien qu'une compréhension détaillée de son rôle clé ne soit toujours pas abordée. Fait intéressant, il est bien établi que la plupart des cellules cancéreuses manifestent une absorption excessive de glucose et une expression du transporteur du glucose 1 (Glut1), tandis que la surexpression de RHBDL4 a été constatée dans certains tissus cancéreux humains. Après avoir cultivé des fibroblastes embryonnaires de souris (MEFs) dépourvus de Rhbdl4, nous avons fait une observation frappante: le rouge phénol, un indicateur de pH, dans le milieu de culture cellulaire ne jaunissait pas, indiquant un degré d'acidification moindre par rapport au type sauvage. En effet, nos données montrent une diminution de la consommation de glucose et un flux glycolytique entraînant une réduction de la sécrétion de lactate dans les MEFs déficients en Rhbdl4. Nous démontrons en outre que la dérégulation du métabolisme du glucose cellulaire est consécutive à une altération du trafic de Glut1 vers la surface cellulaire. Non seulement nous sommes les premiers à caractériser les souris déficientes en Rhbdl4, mais nous sommes actuellement les seuls à pouvoir fournir une preuve in vivo du rôle potentiel de RHBDL4 en tant que contrôleur dans le RE et modulateur du métabolisme du glucose cellulaire.Globalement, dans cette thèse, nous avons approfondi nos connaissances sur la voie de traitement non amyloïdogène de l’APP par RHBDL4 récemment décrite et avons élucidé une nouvelle fonction physiologique putative de RHBDL4 qui pourrait permettre d’éclairer davantage certaines maladies, telles que la MA et le cancer
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».