Insight into the physiology of human rhomboid protease RHBDL4: proteolytic mechanism and cellular role
Bibliographic record
Abstract
Dans notre tentative de comprendre la pertinence de la protéase rhomboïde humaine RHBDL4 résidant dans le réticulum endoplasmique (RE), l'homologue mammifère le plus structurellement resemblant à la GlpG, nous avons récemment identifié RHBDL4 comme une nouvelle enzyme clivante de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) donnant des fragments. N- et C- terminaux distincts. L’APP peut subir un traitement amyloïdogène par les - et les -sécrétases produisant les peptides bêta amyloïde (A), qui font parties des principales caractéristiques de la maladie d’Alzheimer (MA). Dans le RE, RHBDL4 coupe l'APP à plusieurs reprises dans l'ectodomaine, empêchant ainsi le traitement amyloïdogène de l'APP. En outre, des données non publiées provenant de notre laboratoire ont révélé une expression élevée de l'ARNm et des protéines RHBDL4 dans le tissu cérébral post-mortem provenant de cas de démence MA par rapport aux témoins sains. Pour mieux comprendre le rôle de RHBDL4 dans la maladie d'Alzheimer, nous avons également caractérisé le mécanisme protéolytique de l'enzyme par le biais d'analyses de variantes d'APP synthétisés. Bien que des clivages d’ectodomaines aient déjà été décrits dans les substrats de protéases intramembranaires, nous étions toujours intrigués par la manière dont RHBDL4 exerce ses actions sur les séquences transmembranaires (STM) et les ectodomaines. Nos résultats font allusion à l'idée de résidus d’acides aminés déstabilisants chargés positivement dans l'APP STM conférant une spécificité de clivage. Nous sommes également les premiers à étudier le mécanisme protéolytique d'un rhomboïde humain dans un système d'expression basé sur des cellules avec un substrat physiologique. En tant que tel, élargir nos connaissances sur le traitement de l’APP médiée par RHBDL4 pourrait être essentiel pour déchiffrer l’étiologie de la MA et pourrait contribuer à la mise au point d’inhibiteurs de la RHBDL4 plus efficaces.Des travaux antérieurs ont démontré l'implication de RHBDL4 dans le cancer, bien qu'une compréhension détaillée de son rôle clé ne soit toujours pas abordée. Fait intéressant, il est bien établi que la plupart des cellules cancéreuses manifestent une absorption excessive de glucose et une expression du transporteur du glucose 1 (Glut1), tandis que la surexpression de RHBDL4 a été constatée dans certains tissus cancéreux humains. Après avoir cultivé des fibroblastes embryonnaires de souris (MEFs) dépourvus de Rhbdl4, nous avons fait une observation frappante: le rouge phénol, un indicateur de pH, dans le milieu de culture cellulaire ne jaunissait pas, indiquant un degré d'acidification moindre par rapport au type sauvage. En effet, nos données montrent une diminution de la consommation de glucose et un flux glycolytique entraînant une réduction de la sécrétion de lactate dans les MEFs déficients en Rhbdl4. Nous démontrons en outre que la dérégulation du métabolisme du glucose cellulaire est consécutive à une altération du trafic de Glut1 vers la surface cellulaire. Non seulement nous sommes les premiers à caractériser les souris déficientes en Rhbdl4, mais nous sommes actuellement les seuls à pouvoir fournir une preuve in vivo du rôle potentiel de RHBDL4 en tant que contrôleur dans le RE et modulateur du métabolisme du glucose cellulaire.Globalement, dans cette thèse, nous avons approfondi nos connaissances sur la voie de traitement non amyloïdogène de l’APP par RHBDL4 récemment décrite et avons élucidé une nouvelle fonction physiologique putative de RHBDL4 qui pourrait permettre d’éclairer davantage certaines maladies, telles que la MA et le cancer
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How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.001 | 0.001 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.001 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.002 | 0.001 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".