FUS-ALS mutants alter FMRP phase separation equilibrium and impair protein translation
Notice bibliographique
Résumé
FUsed in Sarcoma (FUS) is a multifunctional RNA binding protein (RBP). FUS mutations lead to its cytoplasmic mislocalization and cause the neurodegenerative disease amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Here, we use mouse and human models with endogenous ALS-associated mutations to study the early consequences of increased cytoplasmic FUS. We show that in axons, mutant FUS condensates sequester and promote the phase separation of fragile X mental retardation protein (FMRP), another RBP associated with neurodegeneration. This leads to repression of translation in mouse and human FUS-ALS motor neurons and is corroborated in vitro, where FUS and FMRP copartition and repress translation. Last, we show that translation of FMRP-bound RNAs is reduced in vivo in FUS-ALS motor neurons. Our results unravel new pathomechanisms of FUS-ALS and identify a novel paradigm by which mutations in one RBP favor the formation of condensates sequestering other RBPs, affecting crucial biological functions, such as protein translation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».