The immediate early protein 1 of human herpesvirus 6B counteracts ATM activation in an NBS1-dependent manner
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Viral infection often trigger an ATM-dependent DNA damage response (DDR) in host cells that suppresses viral replication. To counteract this antiviral surveillance system, viruses evolved different strategies to induce the degradation of the MRE11/RAD50/NBS1 (MRN) complex and prevent subsequent DDR signaling. Here, we report that human herpesvirus 6B (HHV-6B) infection causes genomic instability by suppressing the host cell’s ability to induce ATM-dependent signaling pathways. Expression of immediate early protein 1 (IE1) phenocopies this phenotype and blocks further homology-directed double-strand break (DSB) repair. In contrast to other viruses, IE1 does not affect the stability of the MRN complex. Instead, it uses two distinct domains to inhibit ATM serine/threonine kinase (ATM) activation at DSBs. Structure-based analyses revealed that the N-terminal domain of IE1 interacts with the BRCA1 C-terminal domain 2 of nibrin (NBN, also known as NBS1), while ATM inhibition is attributable to on its C-terminal domain. Consistent with the role of the MRN complex in antiviral responses, NBS1 depletion resulted in increased HHV-6B replication in infected cells. However, in semi-permissive cells, viral integration of HHV-6B into the telomeres was not strictly dependent on NBS1, supporting models where this process occurs via telomere elongation rather than through DNA repair. Interestingly, as IE1 expression has been detected in cells of subjects with inherited chromosomally-integrated form of HHV-6B (iciHHV-6B), a condition associated with several health conditions, our results raise the possibility of a link between genomic instability and the development of iciHHV-6-associated diseases. Significance Statement Many viruses have evolved ways to inhibit DNA damage signaling, presumably to prevent infected cells from activating an antiviral response. Here, we show that this is also true for human herpesvirus 6B (HHV-6B), through its immediate early protein 1 (IE1). However, in contrast to adenovirus’ immediate early proteins, HHV-6B IE1 is recruited to double-strand breaks in an NBS1-dependent manner and inhibits ATM serine/threonine kinase activation. Characterizing this phenotype revealed a unique mechanism by which HHV-6B manipulates DNA damage signaling in infected cells. Consistently, viral replication is restricted by the MRN complex in HHV-6B infected cells. Viral integration of HHV-6B into the host’s telomeres is not strictly dependent on NBS1, challenging current models where integration occurs through homology-directed repair.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».