A sequence-based global map of regulatory activity for deciphering human genetics
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Sequence is at the basis of how the genome shapes chromatin organization, regulates gene expression, and impacts traits and diseases. Epigenomic profiling efforts have enabled large-scale identification of regulatory elements, yet we still lack a sequence-based map to systematically identify regulatory activities from any sequence, which is necessary for predicting the effects of any variant on these activities. We address this challenge with Sei, a new framework for integrating human genetics data with sequence information to discover the regulatory basis of traits and diseases. Our framework systematically learns a vocabulary for the regulatory activities of sequences, which we call sequence classes, using a new deep learning model that predicts a compendium of 21,907 chromatin profiles across >1,300 cell lines and tissues, the most comprehensive to-date. Sequence classes allow for a global view of sequence and variant effects by quantifying diverse regulatory activities, such as loss or gain of cell-type-specific enhancer function. We show that sequence class predictions are supported by experimental data, including tissue-specific gene expression, expression QTLs, and evolutionary constraints based on population allele frequencies. Finally, we applied our framework to human genetics data. Sequence classes uniquely provide a non-overlapping partitioning of GWAS heritability by tissue-specific regulatory activity categories, which we use to characterize the regulatory architecture of 47 traits and diseases from UK Biobank. Furthermore, the predicted loss or gain of sequence class activities suggest specific mechanistic hypotheses for individual regulatory pathogenic mutations. We provide this framework as a resource to further elucidate the sequence basis of human health and disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».