The BRPF family of epigenetic regulators in mouse development and human disease
Notice bibliographique
Résumé
Les régulateurs épigénétiques jouent un rôle important dans le contrôle de l’expression des gènes dans l’ensemble des cellules eucaryotes. La BRPF1 est un régulateur épigénétique plurivalent qui reconnaît non seulement des marques d'histone spécifiques, mais fonctionne également comme un échafaudage pour former des complexes sous-unités multiples stoechiométriques avec l'histone acétyltransférase MOZ, MORF ou HBO1. Par son domaine de liaison à l'histone H3 et d'autres domaines, BRPF1 détermine la spécificité de substrat de ces trois histones acétyltransférases. BRPF2 et BRPF3 sont analogues à BRPF1. Nous avons récemment signalé que Brpf1 du souris joue un rôle essentiel dans le développement pré et postnatal et avons découvert que les souris KO de Brpf1 totales présentaient une létalité embryonnaire. D'autres groupes ont signalé précédemment que Brpf2 est nécessaire pour l'érythropoïèse et que son déficit provoque une létalité embryonnaire chez la souris, mais le rôle que BRPF3 joue dans les processus est resté indéterminé jusqu'à notre rapport publié il y a deux ans. Nous avons adopté des approches génétiques moléculaires et des souris pour étudier la fonction de BRPF3. Les résultats ont montré que BRPF3 endogène forme préférentiellement un complexe tétramère avec HBO1 dans les cellules de mammifère et que la perturbation de Brpf3 chez la souris ne donne lieu à aucun phénotype brut évident. Les résultats indiquent que Brpf3 n'est pas nécessaire au développement ainsi qu’à la survie du souris, distinguant ainsi BRPF3 de ses deux paralogues. Brpf1 est essentiel au développement cérébral de la souris, nous avons récemment signalé des mutations de BRPF1 humaines à lignée germinale hétérozygote chez plus de dix patients. Les patients porteurs de mutations de BRPF1 présentent un nouveau trouble du développement associé à une déficience intellectuelle, un ptosis et d'autres symptômes dus à une acétylation de l'histone H3 défectueuse au niveau de la K23, une marque d'histone abondante mais mal caractérisée. Cette nouvelle étude souligne l’importance du régulateur épigénétique BRPF1 dans le développement humain. De plus, les acylations analogues à l'acétylation, telles que la propionylation et la crotonylation, ont récemment été identifiées comme de nouvelles modifications de l'histone, mais leurs liens avec des maladies humaines restent à être établis. Deux questions importantes sont de savoir si l'histone acétyltransférase MOZ ou MORF catalyse ces nouvelles modifications et si BRPF1 régule ces modifications. Dans le même ordre d'idées, nous avons présenté une étude complète mais non publiée selon laquelle le complexe MOZ-BRPF1 catalyse la propionylation de l'histone H3 au niveau de la lysine. La modification diminue considérablement dans les MEF et les tissus de souris KO Brpf1 et dans les lignées de cellules lymphoblastoïdes (LCL) dérivées de patients humains atteint du trouble du développement susmentionné. Il est intéressant de noter que les inhibiteurs de l’histone désacétylase sauvent la perte de H3K23pr dans les LCL des patients, ce qui suggère une application clinique potentielle pour le traitement des patients atteint du ce trouble de développement et des troubles similaires. En outre, nous avons constaté que l'acétylation et la propionylation de l'histone H3 au niveau de la K23 augmentent de manière considérable dans dix lignées cellulaires cancéreuses. L'inhibiteur sélectif de BRPF1, PI-4, et l'inhibiteur spécifique de MOZ, WM-8014, bloquent efficacement ces deux acylations dans les trois lignées de cellules cancéreuses, suggérant ainsi des applications cliniques possibles de ces résultats. Pris ensemble, les acylations d'histone H3 contrôlées par BRPF1 au niveau de la K23 sont nécessaires pour un développement normal, mais des hyperacylations pourraient contribuer au cancer. Ces découvertes révèlent ainsi les rôles importants de BRPF1 dans le développement de la souris et la maladie humaine
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
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