The BRPF family of epigenetic regulators in mouse development and human disease
Bibliographic record
Abstract
Les régulateurs épigénétiques jouent un rôle important dans le contrôle de l’expression des gènes dans l’ensemble des cellules eucaryotes. La BRPF1 est un régulateur épigénétique plurivalent qui reconnaît non seulement des marques d'histone spécifiques, mais fonctionne également comme un échafaudage pour former des complexes sous-unités multiples stoechiométriques avec l'histone acétyltransférase MOZ, MORF ou HBO1. Par son domaine de liaison à l'histone H3 et d'autres domaines, BRPF1 détermine la spécificité de substrat de ces trois histones acétyltransférases. BRPF2 et BRPF3 sont analogues à BRPF1. Nous avons récemment signalé que Brpf1 du souris joue un rôle essentiel dans le développement pré et postnatal et avons découvert que les souris KO de Brpf1 totales présentaient une létalité embryonnaire. D'autres groupes ont signalé précédemment que Brpf2 est nécessaire pour l'érythropoïèse et que son déficit provoque une létalité embryonnaire chez la souris, mais le rôle que BRPF3 joue dans les processus est resté indéterminé jusqu'à notre rapport publié il y a deux ans. Nous avons adopté des approches génétiques moléculaires et des souris pour étudier la fonction de BRPF3. Les résultats ont montré que BRPF3 endogène forme préférentiellement un complexe tétramère avec HBO1 dans les cellules de mammifère et que la perturbation de Brpf3 chez la souris ne donne lieu à aucun phénotype brut évident. Les résultats indiquent que Brpf3 n'est pas nécessaire au développement ainsi qu’à la survie du souris, distinguant ainsi BRPF3 de ses deux paralogues. Brpf1 est essentiel au développement cérébral de la souris, nous avons récemment signalé des mutations de BRPF1 humaines à lignée germinale hétérozygote chez plus de dix patients. Les patients porteurs de mutations de BRPF1 présentent un nouveau trouble du développement associé à une déficience intellectuelle, un ptosis et d'autres symptômes dus à une acétylation de l'histone H3 défectueuse au niveau de la K23, une marque d'histone abondante mais mal caractérisée. Cette nouvelle étude souligne l’importance du régulateur épigénétique BRPF1 dans le développement humain. De plus, les acylations analogues à l'acétylation, telles que la propionylation et la crotonylation, ont récemment été identifiées comme de nouvelles modifications de l'histone, mais leurs liens avec des maladies humaines restent à être établis. Deux questions importantes sont de savoir si l'histone acétyltransférase MOZ ou MORF catalyse ces nouvelles modifications et si BRPF1 régule ces modifications. Dans le même ordre d'idées, nous avons présenté une étude complète mais non publiée selon laquelle le complexe MOZ-BRPF1 catalyse la propionylation de l'histone H3 au niveau de la lysine. La modification diminue considérablement dans les MEF et les tissus de souris KO Brpf1 et dans les lignées de cellules lymphoblastoïdes (LCL) dérivées de patients humains atteint du trouble du développement susmentionné. Il est intéressant de noter que les inhibiteurs de l’histone désacétylase sauvent la perte de H3K23pr dans les LCL des patients, ce qui suggère une application clinique potentielle pour le traitement des patients atteint du ce trouble de développement et des troubles similaires. En outre, nous avons constaté que l'acétylation et la propionylation de l'histone H3 au niveau de la K23 augmentent de manière considérable dans dix lignées cellulaires cancéreuses. L'inhibiteur sélectif de BRPF1, PI-4, et l'inhibiteur spécifique de MOZ, WM-8014, bloquent efficacement ces deux acylations dans les trois lignées de cellules cancéreuses, suggérant ainsi des applications cliniques possibles de ces résultats. Pris ensemble, les acylations d'histone H3 contrôlées par BRPF1 au niveau de la K23 sont nécessaires pour un développement normal, mais des hyperacylations pourraient contribuer au cancer. Ces découvertes révèlent ainsi les rôles importants de BRPF1 dans le développement de la souris et la maladie humaine
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How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.001 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.001 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.001 |
| Bibliometrics | 0.001 | 0.001 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.001 |
| Scholarly communication | 0.001 | 0.001 |
| Open science | 0.001 | 0.001 |
| Research integrity | 0.001 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.004 | 0.001 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".