Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling to Assess the Impact of CYP2D6‐Mediated Drug‐Drug Interactions on Tramadol and O‐Desmethyltramadol Exposures via Allosteric and Competitive Inhibition
Notice bibliographique
Résumé
Tramadol is an opioid medication used to treat moderately severe pain. Cytochrome P450 (CYP) 2D6 inhibition could be important for tramadol, as it decreases the formation of its pharmacologically active metabolite, O-desmethyltramadol, potentially resulting in increased opioid use and misuse. The objective of this study was to evaluate the impact of allosteric and competitive CYP2D6 inhibition on tramadol and O-desmethyltramadol pharmacokinetics using quinidine and metoprolol as prototypical perpetrator drugs. A physiologically based pharmacokinetic model for tramadol and O-desmethyltramadol was developed and verified in PK-Sim version 8 and linked to respective models of quinidine and metoprolol to evaluate the impact of allosteric and competitive CYP2D6 inhibition on tramadol and O-desmethyltramadol exposure. Our results show that there is a differentiated impact of CYP2D6 inhibitors on tramadol and O-desmethyltramadol based on their mechanisms of inhibition. Following allosteric inhibition by a single dose of quinidine, the exposure of both tramadol (51% increase) and O-desmethyltramadol (52% decrease) was predicted to be significantly altered after concomitant administration of a single dose of tramadol. Following multiple-dose administration of tramadol and a single-dose or multiple-dose administration of quinidine, the inhibitory effect of quinidine was predicted to be long (≈42 hours) and to alter exposure of tramadol and O-desmethyltramadol by up to 60%, suggesting that coadministration of quinidine and tramadol should be avoided clinically. In comparison, there is no predicted significant impact of metoprolol on tramadol and O-desmethyltramadol exposure. In fact, tramadol is predicted to act as a CYP2D6 perpetrator and increase metoprolol exposure, which may necessitate the need for dose separation.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».