Genome-wide synthetic lethal screen unveils novel CAIX-NFS1/xCT axis as a targetable vulnerability in hypoxic solid tumors
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
The metabolic mechanisms involved in the survival of tumor cells within the hypoxic niche remain unclear. We carried out a synthetic lethal CRISPR screen to identify survival mechanisms governed by the tumor hypoxia-induced pH regulator carbonic anhydrase IX (CAIX). We identified a redox homeostasis network containing the iron-sulfur cluster enzyme, NFS1. Depletion of NFS1 or blocking cyst(e)ine availability by inhibiting xCT, while targeting CAIX, enhanced ferroptosis and significantly inhibited tumor growth. Suppression of CAIX activity acidified intracellular pH, increased cellular reactive oxygen species accumulation, and induced susceptibility to alterations in iron homeostasis. Mechanistically, inhibiting bicarbonate production by CAIX or sodium-driven bicarbonate transport, while targeting xCT, decreased adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase activation and increased acetyl-coenzyme A carboxylase 1 activation. Thus, an alkaline intracellular pH plays a critical role in suppressing ferroptosis, a finding that may lead to the development of innovative therapeutic strategies for solid tumors to overcome hypoxia- and acidosis-mediated tumor progression and therapeutic resistance.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle