Bcl-xL acts as an inhibitor of IP3R channels, thereby antagonizing Ca2+-driven apoptosis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Anti-apoptotic Bcl-2-family members not only act at mitochondria but also at the endoplasmic reticulum, where they impact Ca 2+ dynamics by controlling IP 3 receptor (IP 3 R) function. Current models propose distinct roles for Bcl-2 vs. Bcl-xL, with Bcl-2 inhibiting IP 3 Rs and preventing pro-apoptotic Ca 2+ release and Bcl-xL sensitizing IP 3 Rs to low [IP 3 ] and promoting pro-survival Ca 2+ oscillations. We here demonstrate that Bcl-xL too inhibits IP 3 R-mediated Ca 2+ release by interacting with the same IP 3 R regions as Bcl-2. Via in silico superposition, we previously found that the residue K87 of Bcl-xL spatially resembled K17 of Bcl-2, a residue critical for Bcl-2’s IP 3 R-inhibitory properties. Mutagenesis of K87 in Bcl-xL impaired its binding to IP 3 R and abrogated Bcl-xL’s inhibitory effect on IP 3 Rs. Single-channel recordings demonstrate that purified Bcl-xL, but not Bcl-xL K87D , suppressed IP 3 R single-channel openings stimulated by sub-maximal and threshold [IP 3 ]. Moreover, we demonstrate that Bcl-xL-mediated inhibition of IP 3 Rs contributes to its anti-apoptotic properties against Ca 2+ -driven apoptosis. Staurosporine (STS) elicits long-lasting Ca 2+ elevations in wild-type but not in IP 3 R-knockout HeLa cells, sensitizing the former to STS treatment. Overexpression of Bcl-xL in wild-type HeLa cells suppressed STS-induced Ca 2+ signals and cell death, while Bcl-xL K87D was much less effective in doing so. In the absence of IP 3 Rs, Bcl-xL and Bcl-xL K87D were equally effective in suppressing STS-induced cell death. Finally, we demonstrate that endogenous Bcl-xL also suppress IP 3 R activity in MDA-MB-231 breast cancer cells, whereby Bcl-xL knockdown augmented IP 3 R-mediated Ca 2+ release and increased the sensitivity towards STS, without altering the ER Ca 2+ content. Hence, this study challenges the current paradigm of divergent functions for Bcl-2 and Bcl-xL in Ca 2+ -signaling modulation and reveals that, similarly to Bcl-2, Bcl-xL inhibits IP 3 R-mediated Ca 2+ release and IP 3 R-driven cell death. Our work further underpins that IP 3 R inhibition is an integral part of Bcl-xL’s anti-apoptotic function.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».