Angiotensin II Type 1 Receptor Tachyphylaxis Is Defined by Agonist Residence Time
Notice bibliographique
Résumé
Several GPCRs (G-protein–coupled receptors) have been reported to exhibit tachyphylaxis, which is an acute loss of functional receptor response after repeated stimuli with an agonist. GPCRs are important clinical targets for a wide range of disorders. Therefore, elucidation of the ligand features that contribute to receptor tachyphylaxis and signaling events underlying this phenomenon is important for drug discovery and development. In this study, we examined the role of ligand-binding kinetics in the tachyphylaxis of AT 1 R (angiotensin II type 1 receptor) using bioluminescence resonance energy transfer assays to monitor signaling events under both kinetic and equilibrium conditions. We investigated AT 1 R signal transduction and translocation promoted by the endogenous tachyphylactic agonist Ang II (angiotensin II) and its analogs, described previously for inducing reduced receptor tachyphylaxis. Estimation of binding kinetic parameters of the ligands revealed that the residence time of Ang II was higher than that of the analogs, resulting in more sustained G q protein activation and recruitment of β-arrestin than that promoted by the analogs. Furthermore, we observed that Ang II led to more sustained internalization of the receptor, thereby retarding its recycling to the plasma membrane and preventing further receptor responses. These results show that the apparent lack of tachyphylaxis in the studied analogs resulted from their short residence time at the AT 1 R. In addition, our data highlight the relevance of complete characterization of novel GPCR drug candidates, taking into account their receptor binding kinetics as well.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».