2‐Substituted thienotetrahydropyridine derivatives: Allosteric ectonucleotidase inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The antithrombotic prodrugs ticlopidine and clopidogrel are thienotetrahydro‐pyridine derivatives that are metabolized in the liver to produce thiols that irreversibly block adenosine diphosphate (ADP)‐activated P2Y 12 receptors on thrombocytes. In their native, nonmetabolized form, both drugs were reported to act as inhibitors of ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase‐1 (NTPDase1, CD39). CD39 catalyzes the extracellular hydrolysis of nucleoside tri‐ and diphosphates, mainly adenosine 5ʹ‐triphosphate (ATP) and ADP, yielding adenosine monophosphate, which is further hydrolyzed by ecto‐5ʹ‐nucleotidase (CD73) to produce adenosine. While ATP has proinflammatory effects, adenosine is a potent anti‐inflammatory, immunosuppressive agent. Inhibitors of CD39 and CD73 have potential as novel checkpoint inhibitors for the immunotherapy of cancer and infection. In the present study, we investigated 2‐substituted thienotetrahydropyridine derivatives, structurally related to ticlopidine, as CD39 inhibitors. Due to their substituent on the 2‐position, they will not be metabolically transformed into reactive thiols and can, therefore, be expected to be devoid of P2Y 12 receptor‐antagonistic activity in vivo . Several of the investigated 2‐substituted thienotetrahydropyridine derivatives showed concentration‐dependent inhibition of CD39. The most potent derivative, 32 , showed similar CD39‐inhibitory potency to ticlopidine, both acting as allosteric inhibitors. Compound 32 showed an improved selectivity profile: While ticlopidine blocked several NTPDase isoenzymes, 32 was characterized as a novel dual inhibitor of CD39 and CD73.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».