Abstract 19809: Interferon Regulatory Factor 2 Binding Protein 2 Inhibits Macrophage Inflammation and Reduces Susceptibility to Atherosclerosis in Mice and Humans
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Genetic variants near the gene encoding the transcription cofactor Interferon Regulatory Factor 2 Binding Protein 2 (IRF2BP2) have been tied to ischemic heart disease progression and elevated serum cholesterol. Expression of IRF2BP2 is suppressed in inflammatory macrophages, but the significance of this down-regulation was not known. Hypothesis: This study sought to determine the function of IRF2BP2 in macrophages and its effect on atherosclerosis in mice and humans. Methods and Results: We generated mice that delete IRF2BP2 in macrophages (LysMCre/IRF2BP2flox). IRF2BP2-deficient macrophages increased atherosclerosis in irradiated LDL-receptor null recipient mice and in ApoE null mice. Atherosclerosis was associated with a skewed inflammatory macrophage polarization and increased foam cell formation. Microarray analysis revealed and promoter studies confirmed that the anti-inflammatory transcription factor KLF2 is a target of IRF2BP2, indicating an important role for IRF2BP2 in macrophage polarization. A deletion polymorphism (rs3045215) in the 3’ untranslated sequence of human IRF2BP2 mRNA was examined for its effect on protein expression and on the susceptibility to coronary artery disease (CAD) risk in a cohort of 1,066 angiographic cases and 1,011 controls. Homozygous carriers of this deletion had lower IRF2BP2 (and its target KLF2) protein levels in peripheral blood mononuclear cells and a higher risk of CAD (recessive model, odds ratio (95%CI) = 1.560 (1.179-2.065), p=1.73E-03). The effect of this deletion to suppress protein expression was confirmed with luciferase reporter studies. Haplotype phasing identified two surrogate SNPs in modest LD (rs1887917, r2= 0.755 and rs632180, r2=0.614) that also associated with CAD in a recessive model. These SNPs are being tested for association with CAD in a large international consortium. Conclusion: Ablation of IRF2BP2 in macrophages worsens atherosclerosis in mice and a deletion variant that lowers IRF2BP2 expression predisposes to CAD in humans.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».