BRCA1/ATF1-Mediated Transactivation is Involved in Resistance to PARP Inhibitors and Cisplatin
Notice bibliographique
Résumé
Homologous recombination (HR)-deficient cells are sensitive to PARP inhibitors through a synthetic lethal effect. We previously developed an HR activity assay named Assay of Site-Specific HR Activity (ASHRA). Here, we evaluated the HR activity of 30 missense variants of BRCA1 by ASHRA and found that several BRCA1 variants showed intermediate HR activity, which was not clearly discerned by our previous analyses using a conventional method. HR activity measured by ASHRA was significantly correlated with sensitivity to olaparib. However, cells expressing the severely HR-deficient BRCA1-C61G variant were resistant to olaparib, and resistance was dependent on high expression of activating transcription factor 1 (ATF1), which binds to BRCA1 and activates the transcription of target genes to regulate cell proliferation. The BRCA1-C61G variant bound to ATF1 and stimulated ATF1-mediated transactivation similar to wild-type BRCA1. High expression of ATF1 conferred resistance to olaparib and cisplatin activating BRCA1/ATF1-mediated transcription without affecting HR activity in BRCA2-knockdown or RAD51-knockdown cells, but not in BRCA1-knockdown cells. These results suggest that ASHRA is a useful method to evaluate HR activity in cells and to predict the sensitivity to PARP inhibitors. The expression level of ATF1 might be an important biomarker of the effect of PARP inhibitors and platinum agents on HR-deficient tumors with the BRCA1-C61G variant or alteration of non-BRCA1 HR factors such as BRCA2 and RAD51. Significance: ASHRA could evaluate HR activity in cells and predict the sensitivity to PARP inhibitors. High expression level of ATF1 may predict the resistance of BRCAness tumors with alterations of non-BRCA1 HR factors to PARP inhibitors and platinum agents.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».