Transcriptomic profiling of whole blood in 22q11.2 reciprocal copy number variants reveals that cell proportion highly impacts gene expression
Notice bibliographique
Résumé
22q11.2 reciprocal copy number variants (CNVs) offer a powerful quasi-experimental "reverse-genetics" paradigm to elucidate how gene dosage (i.e., deletions and duplications) disrupts the transcriptome to cause further downstream effects. Clinical profiles of 22q11.2 CNV carriers indicate that disrupted gene expression causes alterations in neuroanatomy, cognitive function, and psychiatric disease risk. However, interpreting transcriptomic signal in bulk tissue requires careful consideration of potential changes in cell composition. We first characterized transcriptomic dysregulation in peripheral blood from reciprocal 22q11.2 CNV carriers using differential expression analysis and weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) to identify modules of co-expressed genes. We also assessed for group differences in cell composition and re-characterized transcriptomic differences after accounting for cell type proportions and medication usage. Finally, to explore whether CNV-related transcriptomic changes relate to downstream phenotypes associated with 22q11.2 CNVs, we tested for associations of gene expression with neuroimaging measures and behavioral traits, including IQ and psychosis or ASD diagnosis. 22q11.2 deletion carriers (22qDel) showed widespread expression changes at the individual gene as well as module eigengene level compared to 22q11.2 duplication carriers (22qDup) and controls. 22qDup showed increased expression of 5 genes within the 22q11.2 locus, and CDH6 located outside of the locus. Downregulated modules in 22qDel implicated altered immune and inflammatory processes. Celltype deconvolution analyses revealed significant differences between CNV and control groups in T-cell, mast cell, and macrophage proportions; differential expression of individual genes between groups was substantially attenuated after adjusting for cell composition. Individual gene, module eigengene, and cell proportions were not significantly associated with psychiatric or neuroanatomic traits. Our findings suggest broad immune-related dysfunction in 22qDel and highlight the importance of understanding differences in cell composition when interpreting transcriptomic changes in clinical populations. Results also suggest novel directions for future investigation to test whether 22q11.2 CNV effects on macrophages have implications for brain-related microglial function that may contribute to psychiatric phenotypes in 22q11.2 CNV carriers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».