Abstract PO-039: Antiproliferative activity of inhibitors of RAD51, singly and in combination with chemotherapy drugs, against pancreatic cancer cell lines
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Despite the innovations in chemotherapeutic treatment of pancreatic cancer, the generally poor outcome of this disease begs the search for novel targets. RAD51 is a critical component of homologous recombination DNA repair, binding with BRCA2 and forming polymeric filaments essential for its function. RAD51 is often elevated in cancer cells compared to normal cells, particularly in pancreatic cancer: RAD51 is a negative prognostic biomarker and promotes tumor cell proliferation in that disease (Cancer Cell Int 19: 356, 2019; doi: 10.1186/s12935-019-1077-6). Therefore, RAD51 is an attractive target for anticancer treatment in that its elevated level and activity in tumor cells provide a potential level of selectivity for such an agent, increasing the therapeutic index. We demonstrated previously that novel inhibitors of RAD51, IBR2 [2-(Benzylsulfonyl)-1-(1H-indol-3-yl)-1,2-dihydroisoquinoline] and IBR120 (an isoindolinyl derivative of IBR2) (Eur J Med Chem. 96:196-208, 2015; doi: 10.1016/j.ejmech.2015.04.021), not only inhibited proliferation of a range of tumor cell lines at micromolar concentrations but also acted in combination with commonly used cytotoxic chemotherapy and molecularly targeted drugs to synergistically inhibit proliferation (J Pharmacol Expt Ther, 364: 46-54, 2018; doi.org/10.1124/jpet.117.241661). To improve ADME properties, enhance activity, and increase potential to selectively target RAD51, advanced computational tools and rational approaches were employed to predict possible modification to the IBR chemical backbone. This effort resulted in discovery of the compound JKYN-1. As a model system in which to test the activity of JKYN-1 in vitro, human pancreatic cancer cell lines PANC-1, Capan-1 and Capan-2 were used. All lines have mutant K-Ras and p53, and Capan-1 has mutant BRCA2 (https://www.cancer.gov/research/key-initiatives/ras; https://web.expasy.org/cellosaurus). JKYN-1 or its water-soluble methylsulfonate salt (JKYN-1-mesylate) inhibit proliferation of PANC-1 cells approximately 5 times more effectively than IBR120 and inhibit Capan-1 and Capan-2 cells even better. Against PANC-1, JKYN-1-mesylate inhibits proliferation synergistically in combination with afatinib (inhibitor of epidermal growth factor receptor) or with IBR120, and is additive with gemcitabine. Biochemical characterization of the interaction between RAD51 and these inhibitors demonstrated the following: (1) IBR2 and IBR120 promote disassembly of RAD51 multimers in an ex vivo native polyacrylamide gel electrophoresis assay using clonal constructs of RAD51, and (2) JKYN-1 binds to RAD51 with higher affinity than IBR120 and B02, a commercially available RAD51 inhibitor, in a surface plasmon resonance spectroscopy assay. Therefore, JKYN-1 is a potential novel small molecule therapeutic agent for treatment of pancreatic cancer, both as a single agent and in combination with standard chemotherapy drugs. Citation Format: Peter Ferguson, Mark D. Vincent, Yousef Najajreh, Brian Shilton, Stephen Ritter, Rima Al-awar, Richard Marcellus, Mohammed Mohammed, Methvin Isaac, James Koropatnnick. Antiproliferative activity of inhibitors of RAD51, singly and in combination with chemotherapy drugs, against pancreatic cancer cell lines [abstract]. In: Proceedings of the AACR Virtual Special Conference on Pancreatic Cancer; 2021 Sep 29-30. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2021;81(22 Suppl):Abstract nr PO-039.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».