Cerebrovascular insulin receptors are defective in Alzheimerˈs disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Central response to insulin is suspected to be defective in Alzheimer’s disease (AD), but its localization in the brain remains unknown. While most insulin is secreted in the bloodstream by the pancreas, how it interacts with the blood-brain barrier (BBB) to alter brain function remains poorly defined. Here, we show that human and murine cerebral insulin receptors (INSR), particularly the long isoform INSRα-B, are concentrated in microvessels rather than in the parenchyma. Vascular concentrations of INSRα-B were lower in the parietal cortex of subjects diagnosed with AD, positively correlating with cognitive scores, leading to a shift toward a higher INSRα-A/B ratio, consistent with cerebrovascular insulin resistance in the AD brain. Vascular INSRα was inversely correlated with β-amyloid (Aβ) plaques and β-site APP cleaving enzyme 1 (BACE1), but positively correlated with insulin-degrading enzyme (IDE), neprilysin and ABCB1. Using brain cerebral intracarotid perfusion, we found that the transport rate of insulin across the BBB remained very low (<0.03 µl.g -1 .s -1 ) and was not inhibited by an INSR antagonist. However, intracarotid perfusion of insulin induced the phosphorylation of INSRβ which was restricted to microvessels. Such an activation of vascular INSR was blunted in 3xTg-AD mice, suggesting that AD neuropathology induces insulin resistance at the level of the BBB. Overall, the present data in postmortem AD brains and an animal model of AD indicate that defects in the INSR localized at the BBB strongly contribute to brain insulin resistance in AD, in association with Aβ pathology. Highlights Circulating insulin activates brain insulin receptors in microvessels. BBB INSR contribute to cerebral insulin resistance in AD. Cognitive impairment in AD is associated with a loss of cerebrovascular INSRα-B. Loss of isoform INSRα-B is associated with increased BACE1 activity. Summary Leclerc et al. show that circulating insulin activates cerebral insulin receptor localized on the blood-brain-barrier level (BBB), not in the parenchyma. Experiments with human brain samples and animal models provide evidence that INSR at the BBB are impaired in Alzheimer’s disease, thereby contributing to brain insulin resistance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».