Abstract 13094: Pharmacokinetics and Therapeutic Efficacy of Drpitor1a, a Novel Dynamin-Related Protein 1 Inhibitor, in a Preclinical Model of Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Increased dynamin-related protein 1 (Drp1)-mediated mitochondrial fission contributes to the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension (PAH). We investigated the pharmacokinetic characteristics of Drpitor1a, a novel, small molecule, ellipticine Drp1 inhibitor (prepared in-house), and tested its therapeutic efficacy in a pilot study using the rat monocrotaline (MCT)-PAH model. Methods: A single dose of Drpitor1a (5mg/kg) was administered IV or PO to male and female rats (n=3/sex). Blood was collected at 0, 5 and 30 minutes, and at 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours post drug administration. Plasma, lung and right ventricle (RV) were collected and tissue concentration of Drpitor1a was measured using HPLC coupled with mass spectrometry. The effects of Drpitor1a on mitochondrial fission and cell proliferation were assessed in human PAH pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC). In an MCT-PAH model, a catheter was implanted in the left jugular vein on day 14 post-MCT injection. Drpitor1a (1mg/kg) was administered by IV every 48 hours from day 17 to day 27. On day 28, RV function and pulmonary hemodynamics were assessed. Results: Drpitor1a’s half-life varies by sex (9.9±5.3 hours and 24.3±21.4 hours in male and female rats respectively). Oral bioavailability of Drpitor1a was similar in males (21.1%) and females (19.7%). Lung concentration of Drpitor1a was similar between males and females (0.441±0.015 nM/mg and 0.444±0.581 nM/mg, respectively). In the RV, Drpitor1a level was higher in females (0.102±0.053 nM/mg) than males (0.055±0.015 nM/mg). Drpitor1a inhibited mitochondrial fission and cell proliferation in human PAH PASMC. In addition, Drpitor1a regressed pulmonary artery medial thickening (25.5% vs 34.9%), inhibited RV hypertrophy (Fulton index: 0.33 vs 0.39) and improved RV function (TAPSE: 2.2mm vs 1.8mm) in female MCT-PAH rats. Conclusion: Drpitor1a is a potential therapeutic agent for preclinical PAH and may be more effective in females.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».