CBIO-24. NF2 LOSS-OF-FUNCTION COOPERATES WITH HYPOXIA TO DRIVE RADIATION RESISTANCE IN GRADE 2 MENINGIOMAS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract World health organization grade 2 meningiomas (G2M) are associated with an aggressive natural history characterized by frequent recurrence, resistance to radiation therapy (RT), and poor survival. We and others have shown that intratumoral necrosis is an independent predictor of disease progression in G2Ms treated with RT, suggesting that necrosis is a histopathological biomarker of radiation resistance. However, the mechanisms of radiation resistance in G2M remain unclear and treatment of radioresistant G2M is challenging. We performed genetic sequencing and histopathological analysis of 121 G2Ms and found that NF2 mutations are associated with intratumoral necrosis. To further investigate the relationship between NF2 loss-of-function, necrosis, and radiation resistance, we developed an in vitro model system using the IOMM-Lee meningioma cell line. In clonogenic survival assays, we found that NF2 knockdown under normoxia had little to no effect on radiation resistance compared to control. However, in the setting of hypoxia, NF2 knockdown significantly increased radiation resistance by maintaining cellular proliferation without impacting cell death. To understand the molecular basis of NF2 loss-of-function on radiation resistance, we performed bulk RNA sequencing of cells in our in vitro hypoxia/RT model and 10 patient G2Ms (5 necrotic and 5 non-necrotic tumors). GO and KEGG pathway analysis of the in vitro dataset revealed that NF2 deficiency triggers upregulation of pathways involved in DNA damage repair and cellular proliferation. Integration of differentially expressed genes between the in vitro NF2 loss-of-function model and necrotic patient tumors identified shared upregulation of S100A4, which promotes cell cycle progression, and downregulation of WNK2, a cell proliferation inhibitor. Together, these results suggest NF2 loss-of-function in the setting of hypoxia confers radiation resistance through a transcriptional program that promotes proliferation and DNA repair.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».