Cyclin-dependent Kinase 4/6 Inhibitor Palbociclib in Combination with Ralaniten Analogs for the Treatment of Androgen Receptor–positive Prostate and Breast Cancers
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Androgen receptor (AR) has essential roles in the growth of prostate cancer and some breast cancers. Inhibition of AR transcriptional activity by targeting its N-terminal domain with ralaniten or an analog such as EPI-7170 causes accumulation of cells in the G1-phase of the cell cycle. Inhibition of cyclin-dependent kinases 4/6 with palbociclib also leads to accumulation of cells in the G1-phase. Here, a combination of EPI-7170 with palbociclib attenuated the in vivo growth of human castration-resistant prostate cancer xenografts that are resistant to antiandrogens. Cell-cycle tracing experiments in cultured cells revealed that EPI-7170 targeted cells in the S-phase, possibly through inducing DNA damage or impairing the DNA damage response, whereas palbociclib targeted the G1–S transition to delay the cell cycle. Combination treatment prevented cells in G1 and G2–M from progressing in the cell cycle and caused a portion of cells in the S-phase to arrest, which contributed to a twofold increase in doubling time to >63 hours compared with 25 hours in control cells. Importantly, sequential combination treatments with palbociclib administered first then followed by EPI-7170, resulted in more cells accumulating in G1 and less cells in the S-phase than concomitant combination which was presumably because each inhibitor has a unique mechanism in modulating the cell cycle in cancer cells. Together, these data support that the combination therapy was more effective than individual monotherapies to reduce tumor growth by targeting different phases of the cell cycle.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».